Immunhistochemische Expressionsanalyse von 5-HT4(a)-, 5-HT7-Rezeptoren und MeCP2 im Hirnstamm von Fluoxetin-behandelten Ratten

Immunhistochemical analysis for expression of 5-HT4(a)-, 5-HT7-receptor and MeCP2 in the brainstem of fluoxetine-treated rats

by Karoline Dolatowski
Doctoral thesis
Date of Examination:2013-04-09
Date of issue:2013-04-08
Advisor:PD Dr. Dr. Till Manzke
Referee:Prof. Dr. Aribert Rothenberger
Referee:Prof. Dr. Bernhard Reuss
Referee:Prof. Dr. Peter Huppke
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3796

 

 

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Abstract

English

Das Rett-Syndrom ist eine an das X-Chromosom gebundene entwicklungsabhängige neurodegenerative Erkrankung, die neben einer schwerwiegenden mentalen Retardierung auch mit z. T. lebensbedrohenden Atmungsstörungen assoziiert ist. Es wird durch Mutationen im MECP2-Gen hervorgerufen und betrifft hauptsächlich das weibliche Geschlecht. Das MECP2-Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor Methyl CpG-Bindungsprotein 2 (MeCP2), der sowohl als Transkriptions-suppressor, als auch -aktivator wirkt. Bisher bekannte Zielgene von MeCP2 sind Bdnf und Dlx5. Analysen haben gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor ebenfalls eine supprimierende Wirkung auf Htr4- und Htr5b-Gene hat, die für Serotonin(4)- und Serotonin(5B)-Rezeptoren kodieren. Serotoninrezeptoren werden auf zahlreichen respiratorischen Neuronen exprimiert, die an der Verschaltung und Koordination des respiratorischen Netzwerks beteiligt sind. Die respiratorische Rhythmogenese hat neuroanatomisch ihren Ursprung im Prä-Bötzinger Komplex (PBC) und der parafazialen Respiratorischen Gruppe (pFRG) bzw. im Retrotrapezoiden Nukleus (RTN). Ihre Aktivität wird u. a. durch den Neurotransmitter Serotonin gesteuert.  Daher besteht die Annahme, dass Störungen im Bereich dieser Neurotransmittersysteme Auswirkung auf die Respiration haben. Da bei Rett-Patienten im Gehirn ein reduzierter Serotoninspiegel vorliegt, wurde in der vorliegenden Arbeit die Veränderung desselben unter dem Einfluss des Selektiven Serotonin- Rückaufnahme-Inhibitors (SSRI) Fluoxetin und die damit verbundene Expression der 5-HT4(a)-, 5-HT7-Rezeptoren und des MeCP2 im respiratorischen Netzwerk der Ratte immunhistochemisch untersucht. Hierbei ergaben sich erste Hinweise darauf, dass die medikamentöse Behandlung während der verschiedenen Entwicklungsphasen mit einer unterschiedlichen Reduktion der 5-HT4(a)-, 5-HT7- und MeCP2-exprimierenden Neurone assoziiert ist. Entwicklungspharmakologisch wurde im Vergleich zur präpubertalen Entwicklungsphase eine geringere Ausprägung der reduzierenden Wirksamkeit auf die 5 HT4(a)R-Expression im PBC und pFRG/RTN während der postpubertalen Entwicklung beobachet. Die 5 HT7R-Expression war im postpubertalen Alter hingegen stärker supprimiert. Eine Medikamenten-assoziierte Absenkung der MeCP2-Expression zeigte sich im PBC während der postpubertalen und im pFRG/RTN während der präpubertalen Entwicklungsphase stärker. Mit anderen Worten: Die Verabreichung von SSRI während der Ausreifungsphase des serotonergen Systems kann dazu führen, dass die serotonerge Innervation sich anders als erwartet entwickelt und z.T. weniger (5-HT7-R im PBC und pFRG/RTN und MeCP2 im PBC) ausgeprägt wird. Inwiefern dadurch respiratorische Prozesse beeinflusst werden, erfordert weitere Studien, zumal eine Interaktion des Transkriptionsfaktors mit denjenigen Zielgenen angenommen wird, die für die hier untersuchten Serotonin-Rezeptor-Isoformen kodieren. Möglicherweise moduliert Fluoxetin die Funktionalität des MeCP2 und dessen Effekt auf die Transkription, was wiederum die Serotonin-Rezeptoren-Expression beeinflussen könnte.
Keywords: fluoxetine; 5-HT4(a)R; 5-HT7R; MeCP2; Pre Botzinger Komplex; Parafacial respiratory group
 
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