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Hemmung des β-zellspezifischen Transkriptionsfaktors MafA durch die Dual Leucine-Zipper-Kinase (DLK)

Inhibition of the beta-cell specific transcription factor MafA by the dual leucine zipper kinase (DLK)

von Marie-Jeannette Stahnke geb. Oehmen
Dissertation
Datum der mündl. Prüfung:2013-06-03
Erschienen:2013-05-27
Betreuer:Prof. Dr. Elke Oetjen
Gutachter:Prof. Dr. Elke Oetjen
Gutachter:Prof. Dr. Holger Reichardt
crossref-logoZum Verlinken/Zitieren: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3842

 

 

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Name:Marie-Jeannette Stahnke.pdf
Size:4.77Mb
Format:PDF
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Zusammenfassung

Englisch

Pathophysiology of diabetes mellitus type 2 is characterized through progressive loss of functional β-cell-mass with inadequate insulin biosynthesis and insulin secretion. Insulin gene transcription is an important β-cell specific function. MafA as a β-cell specific transcription factor plays an important role for β-cell function. In this study we analyzed whether the mitogen activated Protein Kinase DLK is involved in MafA dependent insulin gene transcription by using β-cell lines and non-β-cell lines. Data from luciferase reporter gene assays showed that DLK leads to a reduction of insulin biosynthesis by inhibition of the transcriptional activity of MafA and by inhibition of human insulin gene transcription. Immunoblot analysis showed that MafA protein amount was diminished by DLK. Using nuclear localization signal mutants of DLK we could further show that the inhibitory effect of DLK on MafA does not occur in the nucleus. It can be assumed that DLK activates the downstream kinase JNK which phosphorylates and therefore inhibits MafA. Additionally we showed that DLK diminished transcriptional activity of glucokinase, which is crucial for adequate insulin secretion. DLK is involved in β-cell apoptosis by reducing transcriptional activity of anti-apoptotic protein Bcl-xL. Inhibition of DLK function might be a potential therapeutic target to prevent the progress in diabetes mellitus type 2.
Keywords: MafA; DLK; diabetes mellitus; beta-cell

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Die Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 2 ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust an funktioneller β-Zellmasse mit unzureichender Insulinbiosynthese und Insulinsekretion. Die Transkription des Insulingens ist eine wichtige β-Zell-spezifische Funktion. Der Transkriptionsfaktor MafA ist für die Aufrechterhaltung der β-Zell-Funktion bedeutend. Die MAPK Dual Leucin-Zipper Kinase (DLK) ist an der MafA-abhängigen Insulingentranskription beteiligt. In der vorliegenden Arbeit konnte mithilfe einer β-Zelllinie gezeigt werden, dass die DLK MafA hemmt. Daten aus Luciferase-Reportergenassays zeigten, dass über eine Hemmung der transkriptionellen Aktivität von MafA und über eine Hemmung der humanen Insulingentranskription die DLK zum Verlust der Insulinbiosynthese beitrug. Aus Immunoblotanalysen ging hervor, dass die Proteinmenge von MafA durch die DLK vermindert wurde. Mithilfe von Kernerkennungssequenzmutanten der DLK konnte nachvollzogen werden, dass die hemmende Wirkung der DLK auf die transkriptionelle Aktivität von MafA außerhalb des Zellkerns stattfand, vermutlich indem die DLK die ihr untergeordnete Kinase JNK aktivierte, welche wiederum MafA phosphorylierte und hemmte. Die DLK hemmte die Transkription des als Glucosesensor fungierenden Enzyms Glucokinase, welches für eine adäquate Insulinsekretion vonnöten ist. Mit einer Hemmung des anti-apoptotischen Proteins Bcl-xL durch die DLK wurden weitere Hinweise auf eine Beteiligung der DLK an der β-Zell-Apoptose geliefert. Eine Hemmung der Funktion der DLK könnte ein therapeutischer Ansatz sein, um eine weitere Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern.
Schlagwörter: MafA; DLK; Diabetes mellitus; Betazelle
 

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