Einfluss des Wachstumsfaktors Fibroblast Growth Factor 9 auf die Remyelinisierung im Cuprizon-Modell der Multiplen Sklerose

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Fibroblast Growth Factor 9 (FGF-9) auf die Remyelinisierung in einem Modell der Multiplen Sklerose untersucht. Dafür wurde ein Mausmodell benutzt, bei dem es durch Fütterung von Cuprizon zu Oligodendrozytentod und Demyelinisierung kommt sowie nach Absetzen des Kupferchelators zu Remyelinisierung. FGF-9 wurde zum Zeitpunkt des Absetzens des toxischen Futters stereotaktisch in den Balken der Tiere injiziert. Der Fortschritt der Remyelinisierung wurde an zwei Zeitpunkten analysiert, weshalb eine Hälfte der Tiere nach 3 Tagen und die andere Hälfte nach 6 Tagen perfundiert und histologisch untersucht wurde. Die Beeinflussung von Remyelinisierung durch FGF-9 wurde auf 3 Ebenen beurteilt. (1) Die lichtmikroskopische Analyse der Remyelinisierung zeigte keinen Einfluss einer Behandlung mit FGF-9. (2) Auch in der elektronenmikroskopischen Untersuchung zeigte sich keine Beeinflussung der Anzahl remyelinisierter Fasern durch eine FGF-9- Behandlung. (3) Durch die Antikörper-vermittelte Anfärbung und Quantifizierung verschiedener Oligodendroglia-Populationen konnten folgende Beobachtungen gemacht werden: Während fortlaufender Remyelinisierung kam es zu einer Vermehrung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Dies zeigte sich an einer signifikant höheren Zahl von NG-2-markierten Zellen in Tieren, die 6 Tage nach Absetzen von Cuprizon untersucht wurden. Außerdem konnte ein Einfluss von FGF-9 auf die Population myelinbildender Zellen nachgewiesen werden. Die Dichte von Zellen, die das Myelinprotein PLP exprimierten, war bei FGF-9-behandelten Präparaten signifikant niedriger. Die Dichte reifer, Nogo-A-exprimierender Zellen war in der FGF-9- behandelten Versuchsgruppe an Tag 6, jedoch nicht an Tag 3 erniedrigt. Dass FGF-9 einen Einfluss auf Oligodendroglia in vitro hat, ist vorbeschrieben. Dabei gibt es jedoch keine übereinstimmende Aussage, ob der Wachstumsfakor proliferationshemmend oder -fördernd auf die Oligodendrogliagenese wirkt. Zudem fehlt der Nachweis, ob dies auch die Remyelinisierung beeinflusst. In dem hier durchgeführten in-vivo-Experiment konnte dieser Schritt ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Die Zellzählungen lassen jedoch vermuten, dass FGF-9 einen hemmenden Einfluss auf die Entwicklung von Oligodendrozyten zu myelinbildenen Oligodendrozyten hat. Somit ist FGF-9 ein möglicher Induktor eines Differenzierungsblockes. In der Literatur wird eine solche Hemmung der Ausreifung von Oligodendrozyten als Ursache für die bei MS-Patienten unvollständig ablaufende Remyelinisierung postuliert. Unzureichende Remyelinisierung gilt als Korrelat der nicht vollständigen Kompensation von Behinderungen, die im Verlauf der autoimmunen Entzündungsschübe bei Multipler Sklerose entstehen.