Die Wirkung des Histondeacetylase-Inhibitors Valproinsäure auf Keimzelltumoren des Hodens

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Valproinsäure (VPA) auf Keimzelltumoren des Hodens in vivo und in vitro untersucht. Keimzelltumoren des Hodens (TGCT) sind die häufigsten soliden malignen Tumoren des Mannes zwischen dem 15. und 34. Lebensjahr. Nach therapeutischen und histogenetischen Kriterien werden die TGCT in Seminome und Nicht-Seminome unterteilt. VPA gilt seit 2001 als weiterer Wirkstoff der Gruppe der Histondeacetylaseinhibitoren die über die Wirkung auf die Chromatinstruktur und epi-gentische Modifikation unterschiedliche Effekte in den Zellen erzielen können. VPA führt in unterschiedlichen malignen Tumoren zu einer Proliferationshemmung, Apoptoseinduktion und kann den Differenzierungsgrad in Tumorzellen beeinflussen. Im In-vivo-Mausmodell konnte gezeigt werden, dass VPA eine antitumoröse Potenz auch auf TGCT besitzt. Es zeigte sich in vitro eine Proliferationshemmung und Apoptoseinduktion sowie eine Differen-zierungsinduktion unter VPA-Behandlung. Konkordant zu anderen Tumor konnte eine verstärkte Histonacetylierung unter VPA gezeigt werden. In einer Mikroarray-expressionsanalyse zeigten sich für die Zelllinie TCam-2 als Modell eines seminomatösen Keimzelltumors eine differentielle Expression von 1810 Genen unter VPA-Behandlung und eine differentielle Expression von 1061 Genen für die Zelllinie NTERA-2 als Modell eines embryonalen Karzinoms (Nicht-Seminom). Hierunter fanden sich eine Reihe von differentiell exprimierten Kandidatengenen, deren Regulation Einfluss auf die o.g. Proliferations-hemmung und Apoptoseinduktion haben können. In beiden Zelllinien wurde das Stammzell-genmuster durch Behandlung mit VPA verändert und vermehrt Differenzierungsmarker exprimiert. Insbesondere supprimierte VPA die Expression von NANOG, OCT3/4 in beiden Zelllinien und in der Nicht-seminomatösen Zelllinie NTERA-2 zusätzlich SOX2 als Schlüsselgene zur Erhaltung der Pluripotenz. Beides konnte mittels Mikroarray und q-RT-PCR gezeigt werden.