Erblichkeit in der Aktivität der Enzyme CYP2D6 und CYP2C9 sowie des Transporters OATP1B1 unter Berücksichtigung der bereits bekannten genetischen Varianten

Abstract

HINTERGRUND UND ZIELE: Es ist allgemein anerkannt, dass neben Umweltfaktoren auch erbliche Faktoren in hohem Maße für interindividuelle Unterschiede in der Wirkweise von Arzneimitteln ursächlich sind. Die Spannweite der Arzneimittelwirkung bei gleicher Dosis kann individuell von Therapieversagen bis hin zu toxischer Überdosierung reichen und ist dabei stark von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Transportern beeinflusst. Genetische Varianten können teilweise interindividuelle Unterschiede in der Aktivität dieser Enzyme und Transporter erklären. Es bleibt jedoch unbekannt, wie viel der Variation in der Aktivität durch Erblichkeit bedingt ist und nicht durch bereits bekannte genetische Varianten erklärt werden kann. Primäres Ziel der Studie war es, diesen unbekannten erblichen Anteil in der Variation der Aktivität der Enzyme CY2D6 und CYP2C9 sowie des Transporters OATP1B1 zu quantifizieren. METHODEN: Die Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CY2D6, CYP2C9 und OATP1B1 wurde in 20 mono- und 9 dizygoten, gleichgeschlechtlichen Zwillingspaaren untersucht. Die Testsubstanzen Metoprolol (CYP2D6) und Torasemid (CYP2C9 und OATP1B1) wurden jedem Studienteilnehmer wiederholt verabreicht und die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC0-inf) für jedes Medikament und seinen Metaboliten als Marker der Enzym- (CYP2D6, CYP2C9) und Transporter- (OATP1B1) Aktivitäten bestimmt. Erblichkeit wurde mithilfe von Formeln mit den Korrelationskoeffizienten der Geschwister in den Gruppen mono- und dizygote Zwillingspaare, durch eine Strukturgleichungsmodellierung und durch Vergleich der intra- und interindividuellen Variation berechnet. ERGEBNISSE: Es wurde ein hohe Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CYP2D6, CYP2C9 und OATP1B1 berechnet. Für CYP2D6 lag die Erblichkeit bei 88,5% -100%, für CYP2C9 und OATP1B1 bei 81% - 100%. Die bekannten genetischen Varianten konnten lediglich einen geringen Anteil der Variation in der AUC0-inf in der Studienpopulation erklären (38,2% durch genetische Varianten in CYP2D6, 6,5% durch genetische Varianten in CYP2C9 und 20,4% durch genetische Varianten in OATP1B1). FAZIT: Die Berechnungen zeigen, dass Erblichkeit einen großen Einfluss auf die Variation in der Aktivität der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und den Transporter OATP1B1 hat. Bekannte genetische Varianten können hiervon nur einen Teil erklären. Weitere Untersuchungen zu genetischen Regulation der Wirkweise von Arzneimitteln erscheinen vielversprechend.