Synthese chiraler Alignmentmedien zur Enantiomerenunterscheidung via anisotroper NMR-Parameter & Bestimmung der absoluten Konfiguration von (–)-erythro-Mefloquin HCl

Abstract

Im Rahmen dieses Promotionsprojektes wurde ein neues, chirales Orientierungsmedium zur Enantiomerenunterscheidung chiraler Amine vorgestellt. Ausgehend von dem enantiomerenreinen (R)- oder (S)-konfigurierten beta-Aminoalkohol, wurde in einer fünfstufigen Synthese (R)- respektive (S)-2-Acrylamido-2-phenylethansulfonsäure ((R)- / (S)-APhES), das zugrundeliegende chirale Monomer dieses neuen Polymergel-basierten Orientierungsmediums, hergestellt. Die daraus resultierenden chiralen Polymergele sind somit in beiden enantiomeren Formen zugänglich. Während die bisher existenten chiralen Orientierungsmedien auf wässrige Lösungen oder apolare organische Lösungsmittel beschränkt waren, zeichnet sich das neue Polymergel durch exzellente Quell- und Orientierungseigenschaften in polaren Lösungsmitteln, wie DMSO, DMF, MeOH und Wasser aus. Im Gegensatz zu den flüssigkristallinen Orientierungsmedien gibt es keine minimale, kritische Konzentration, sodass die Orientierungsstärke, je nach Bedarf, über einen weiten Bereich skaliert werden kann. Neben den exzellenten Orientierungseigenschaften, zeichnet sich dieses neue chirale Polymergel aber hauptsächlich durch seine enantiodiskriminierende Fähigkeit aus. So konnten die beiden Enantiomere des erythro-Mefloquin Hydrochlorids auf Grund unterschiedlicher dipolarer Restkopplungen (RDCs) erfolgreich unterschieden werden. Anhand von Strychnin Hydrochlorid und Menthylamin Hydrochlorid wurde das enantiodiskriminierende Potential der APhES-Gele an zwei weiteren Beispielen erfolgreich demonstriert. In einem unabhängigen Nebenprojekt konnte die absolute Konfiguration von erythro-Mefloquin Hydrochlorid, dem Wirkstoff eines hochrelevanten Anti-Malaria-Medikamentes, erfolgreich bestimmt werden. Bei dem racemisch eingesetzten Wirkstoff wurden seit dessen Entwicklung und besonders im vergangenen Jahrzehnt immer wieder kontroverse Strukturvorschläge bezüglich der absoluten Konfiguration publiziert. Da die beiden etablierten Methoden zur Bestimmung der absoluten Konfiguration, d.h. Totalsynthese oder Kristallstrukturanalyse, zu entgegengesetzten Ergebnissen führten, wurde im Rahmen dieser Promotion eine interdisziplinäre Methode gewählt, bestehend aus den spektroskopischen Verfahren NMR, ORD und ECD in Kombination mit quantenmechanischen DFT-Rechnungen. Basierend auf diesem Ansatz wurde die absolute Konfiguration von (–)-erythro-Mefloquin Hydrochlorid eindeutig als 11R,12S bestimmt. Dieses Ergebnis wurde kurze Zeit später, ebenfalls in dieser Abteilung, durch zwei unabhängige synthetische respektive synthetisch/analytische Methoden bestätigt.