Über die Rolle der induzierbaren NO-Synthase für die Statinmyotoxizität in einem In vitro-Skelettmuskelmodell

The role of the inducible NO-synthase for the statin myotoxicity in an in vitro model of skeletal muscle

by Sonka-Johanna Brandenburg née Sanders
Doctoral thesis
Date of Examination:2017-03-14
Date of issue:2017-03-03
Advisor:Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann
Referee:Prof. Dr. Jens Schmidt
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6164

 

 

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Abstract

English

Statins are an often prescribed drug against hyperlipidemia and as prophylaxis of cardiovascular diseases. They work as an inhibition of the cholesterol synthesis by inhibiting the enzyme HMG-CoA-reductase. As a common side effect of statins patients suffer from different muscle symptoms, for example myalgia, muscular weakness or severe rhabdomyolysis. For the examination of statin myotoxicity we used a tissue engineered skeletal muscle model (ESM) made of neonatal rat myoblasts. On the one hand, increasing concentrations of statins (Cerivastatin) led to a decreased force development and on the other hand to an induction of iNOS on transcript and protein levels in the ESMs. It could be shown that statin myotoxicity in ESMs is HMG-CoA-reductase-dependent: co-treatment with cholesterol precursors led to a significant improvement in force and a reduction of iNOS-induction on the protein level by trend in ESMs. To investigate the role of iNOS for the statin myotoxicity ESMs were co-treated with iNOS-inhibitors (L-NAME, 1400W), which could not provoke better force development. However, after co-treatment with the NO-donor Sodium Nitroprusside ESMs showed a significantly improved force development and a tendency to reduced iNOS-induction. Altogether, iNOS does not seem to contribute to statin myopathy but might be induced in statin-harmed skeletal muscle cells because of a relative lack of NO or other reactive oxygen species.
Keywords: Statin; Myotoxicity; iNOS

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Statine sind ein häufig verordnetes Medikament gegen Hyperlipidämie und werden zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall angewendet. Sie wirken über die Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase inhibitorisch auf die Cholesterinbiosynthese. Als Hauptnebenwirkung neben der Transaminasenerhöhung treten bei Patienten muskuläre Symptome auf, z.B. Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen oder im schwersten Fall Rhabdomyolse. Zur Untersuchung dieser Statin-assoziierten Myotoxizität wurde ein Skelettmuskelmodell aus Rattenmyoblasten verwendet (ESM). Nach der Behandlung mit Cerivastatin zeigten sich ein konzentrationsabhängiger Kraftverlust sowie eine iNOS-Induktion auf Protein- und RNA-Ebene in den ESM. Der Kraftverlust war durch gleichzeitige Behandlung mit Cholesterinvorläufermolekülen vollständig reversibel, weshalb von einer HMG-CoA-Reduktase-Abhängigkeit der Statinmyotoxizität ausgegangen werden kann. Um die Rolle der iNOS in der Statinmyotoxizität untersuchen zu können, wurden u.a. iNOS-Inhibitoren (L-NAME, 1400W) verwendet, die zu keiner Besserung der Kraftentwicklung führten. ESM nach gleichzeitiger Behandlung mit dem NO-Donor Sodium Nitroprussid und Cerivastatin zeigten jedoch eine signifikant höhere Kraft sowie ein in der Tendenz niedrigeres iNOS-Niveau auf Proteinebene als die nur mit Cerivastatin behandelten ESM. Somit kann zusammenfassend davon ausgegangen werden, dass die iNOS zwar nicht direkt ursächlich für die Statin-assoziierte Myotoxizität ist, jedoch möglicherweise zum Ausgleich eines relativen NO-Mangels induziert wird oder als Stressensor fungiert.
 
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