Konstitutive Protein-Protein-Interaktionen regulieren die Aktivität der Bruton-Tyrosin-Kinase in B-Zellen

Schulze, Wiebke

dc.contributor.advisor	Engels, Niklas Dr.
dc.contributor.author	Schulze, Wiebke
dc.date.accessioned	2017-05-17T08:27:09Z
dc.date.available	2017-05-30T22:50:10Z
dc.date.issued	2017-05-17
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E45-6
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6302
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6302
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Konstitutive Protein-Protein-Interaktionen regulieren die Aktivität der Bruton-Tyrosin-Kinase in B-Zellen	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Constitutive protein-protien interactions regulate activity of Bruton´s-Tyrosine-Kinase in B-cells	de
dc.contributor.referee	Wienands, Jürgen Prof. Dr.
dc.date.examination	2017-05-23
dc.description.abstractger	Die Protein-Tyrosin-Kinase Btk ist ein entscheidendes Effektorprotein in der ITAM-abhängigen B-Zell-Antigen-Rezeptor (BZR)-Signalkaskade. Ihr Fehlen oder Dysfunktion führt beim Menschen zur X-gekoppelten Agammaglobulinämie (XLA). Phosphorylierungs-abhängige Regulationsmechanismen von Btk sind bekannt. Btk besitzt jedoch auch Protein-Protein-Interaktionsdomänen, wie eine Prolin-reiche Region mit zwei identischen Polyprolin-Motiven und die SH3-Domäne, welche konstitutive, also phosphorylierungs-unabhängige Bindungen, eingehen. Die Interaktionen und Funktion der Prolin-reichen Region und der SH3-Domäne von Btk sind bisher wenig beschrieben. In dieser Arbeit wurde ein Btk-defizienter Zellklons in der humanen B-Zelllinie DG75 etabliert. Durch Rekonstitution dieser Zellen mit Varianten von Btk konnte ich zeigen, dass die Funktionalität von Btk im BZR-Ca2+-Signalweg von der Integrität dieser konstitutiven Interaktionsdomänen abhängig ist. Des Weiteren konnte Btk über die Interaktion der Prolin-reichen Region mit der N-terminalen SH3-Domäne von Grb2 als downstream-Effektor im immunoglobulin tail tyrosine (ITT)-Signalweg des IgG/IgE-BZRs identifiziert werden. Durch die Rekrutierung von Btk an das ITT und Aktivierung kommt es zur Amplifizierung der Ca2+-Mobilisierung.	de
dc.description.abstracteng	Protein tyrosine kinase Btk is a crucial effector for the ITAM dependent B-cell antigen receptor (BCR) signaling pathway. Its absence or dysfunction leeds to X-linked agammaglobulinaemia (XLA) in humans. Phosphorylation-dependent regulatory mechanisms for Btk are well known. But Btk also consists of protein-protein interaction domains like the proline-rich region with its two similar polyproline motifs and the SH3-domain which form constitutive phosphorylation-independent bonds. So far only little is known about interactions and function of Btk´s prolin-rich region and SH3-domain. As a part of this thesis a Btk-deficient cell clone of the human B-cell line DG75 was established. Through reconstitution of Btk variants in these cells I was able to show that Btk´s functionality within the BCR-Ca2+ pathway is dependent on integrity of these constitutive interaction domains. Moreover Btk was identified as the downstream effector in immunoglobulin tail tyrosine (ITT) siganling-pathway of IgG/IgE-BCRs through the interaction of its prolin-rich region with the N-terminal SH3-domain of Grb2. Through recruiting Btk to the ITT and its activation the Ca2+ mobilization is amplified.	de
dc.contributor.coReferee	Pieler, Tomas Prof. Dr.
dc.subject.ger	Btk	de
dc.subject.ger	ITT	de
dc.subject.ger	Prolin-reiche Region	de
dc.subject.ger	BZR	de
dc.subject.ger	SH3-Domäne	de
dc.subject.ger	Protein-Protein-Interaktion	de
dc.subject.eng	Btk	de
dc.subject.eng	ITT	de
dc.subject.eng	proline-rich region	de
dc.subject.eng	BCR	de
dc.subject.eng	SH3-domain	de
dc.subject.eng	protein-protein interaction	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E45-6-4
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Immunologie {Medizin} (PPN619875453)	de
dc.description.embargoed	2017-05-30
dc.identifier.ppn	887658423

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Human- und Zahnmedizin [2873]

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