| dc.contributor.advisor | Brück, Wolfgang Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Jäckle, Katharina Blanka Gertrud Elke | |
| dc.date.accessioned | 2017-05-18T06:26:35Z | |
| dc.date.available | 2017-06-21T22:50:14Z | |
| dc.date.issued | 2017-05-18 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E4C-7 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6293 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Immunologische und molekulare Profile von "smoldering lesions" der Multiplen Sklerose | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | immunological and molecular profiles of smoldering lesions of multiple sclerosis | de |
| dc.contributor.referee | Brück, Wolfgang Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2017-06-13 | |
| dc.description.abstractger | Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, progressive Entmarkungserkrankung des zentralen Nervensystems, die insbesondere in der progredienten Krankheitsphase einer effektiven Therapie bisher nur begrenzt zugänglich ist. Ein pathologisches Charakteristikum der progredienten Phase der Erkrankung sind chronisch-aktive Läsionen in der weißen Substanz (Substantia alba), die sogenannten „smoldering lesions“, die durch eine Makrophagen-/Mikroglia-Akkumulation am Läsionsrand charakterisiert sind.
Die vorliegende Arbeit beschreibt weitere Charakteristika der „smoldering lesions“ im Vergleich zu chronisch-inaktiven MS-Läsionen und läsionsfreiem Gehirngewebe (NAWM), die mit immunhistologischen und molekularbiologischen Techniken in fixiertem Autopsiematerial von MS-Patienten ermittelt werden konnten. Neben konventionellen histochemischen Färbungen (LFB/PAS für Lipide und Glykoproteine der Myelinscheide) wurden immunhistologische Ansätze an Hirnschnitten mit spezifischen Antikörpern durchgeführt, die gegen Myelin beziehungsweise M1- und M2-Makrophagen-/Mikrogliaproteine gerichtet waren. Außerdem wurden Genexpressionsprofile der entsprechenden Gehirnareale, die aus den Hirnschnitten isoliert waren, mit „RNA-Microarray“-Experimenten erstellt und mit bioinformatischen Methoden ausgewertet.
Die Resultate zeigen, dass in „smoldering lesions“ vorzugsweise M1-Zellmarker nachweisbar waren und im Vergleich zu chronisch-inaktiven Kontrollläsionen deutlich stärkere axonale Schädigungen beobachtet wurden. Die Genexpressionsanalyse erlaubt erste Einsichten in biologische Prozesse, die in „smoldering lesions“ ablaufen, und weist vor allem auf akute, degenerativ wirkende Entzündungsprozesse hin. Diese sind möglicherweise viral induziert, da in allen Proben dieser aktiven MS-Läsionen, und nur in diesen, verschiedene Virengenprodukte reproduzierbar nachgewiesen wurden. Dieses Ergebnis charakterisiert nicht nur die „smoldering lesions“, sondern bietet auch eine plausible Erklärung für die Entstehung und/oder für die lokale Ausbreitung dieser Läsionen im Gehirn von MS-Patienten. Als weitere prominente Genprodukte wurden Faktoren in „smoldering lesions“ identifiziert, die auf zelluläre Stressantworten schließen lassen oder bereits als Markerproteine für neurodegenerative Prozesse bekannt sind.
Zusammengefasst sind die Ergebnisse mit der Annahme vereinbar, dass „smoldering lesions“ M1-gerichtete Läsionen sind, die in der progressiven MS-Phase auftreten. Die nachgewiesenen Vireninfektionen könnten ursprünglich für diese Läsionen sein und/oder bei deren lokalen Ausbreitung eine maßgebliche Rolle spielen. Aus den Ergebnissen lassen sich therapeutische Ansätze ableiten, die auf einer Inaktivierung der identifizierten molekularen Signaltransduktionsketten und Enzymen in „smoldering lesions“ beruhen und antiviral wirkende Therapeutika mit einschließen. | de |
| dc.description.abstracteng | Multiple sclerosis (MS) is a chronic-inflammatory disease of the central nervous system. It is characterized by progressive demyelination for which no effective therapy has yet been established. Characteristics of the progressive phase of the disease are chronic active lesions in the white matter (Substantia alba), called smoldering lesions, which accumulate macrophage/microglia at their fringes.
The present work describes additional characteristics of smoldering lesions as compared to lesion-free brain tissue and chronic inactive MS lesions of fixed autopsy material from MS patients. These new characteristics were established by histology and complementing gene expression analyses. In addition to using conventional histochemical stains such as LFB/PAS for lipids and glycoproteins of the myelin sheath, I performed immunohistochemical stainings with a series of specific antibodies directed against myelin as well as M1 and M2 macrophage/microglia proteins, and I established the specific gene expression profile of smoldering lesions by RNA microarray assays combined with bioinformatic analyses.
The results indicate that smoldering lesions are characterized by a significantly increased axonal damage and that they preferentially express M1-cell markers not observed with chronic inactive control lesions or corresponding lesion-free brain tissue. Furthermore, the gene expression analysis provides insight into biological processes that occur in smoldering lesions. The hallmark of smoldering lesions are acute degenerative inflammatory processes. Furthermore, I observed that genes encoding factors involved in cellular stress responses and enzymes which are known molecular markers for neurodegenerative processes are upregulated in smoldering lesions. In addition, I reproducibly found also gene products of viral origin in smoldering lesions but not in other brain tissue, including tissue that contains chronic inactive lesions. This unexpected result not only characterizes the smoldering lesions of MS patients, but also provides a plausible explanation for the cause and/or the local spread of these lesions in MS affected brains.
Collectively, the results presented here are consistent with the conclusion that smoldering lesions represent active sites of M1-macrophage activities during the progressive phase of MS. Implications for possible therapeutic approaches that are based on inactivation of the identified molecular signal transduction pathways and various enzymes which were found to be upregulated in smoldering lesions as well as antiviral treatments will be discussed. | de |
| dc.contributor.coReferee | Flügel, Alexander Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | schwelende Läsionen („smoldering lesions“) | de |
| dc.subject.ger | M1-Makrophagen | de |
| dc.subject.ger | akut degenerativ inflammatorische Prozesse | de |
| dc.subject.eng | smoldering lesions | de |
| dc.subject.eng | M1-macrophages | de |
| dc.subject.eng | acute degenerative inflammatory processes | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E4C-7-7 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | GOK-MEDIZIN | de |
| dc.description.embargoed | 2017-06-21 | |
| dc.identifier.ppn | 88772602X | |