Über die differentielle Regulation von Ionenkanälen in spezifischen Nanodomänen atrialer und ventrikulärer Kardiomyozyten
Differential Regulation of Ion Channels in Specific Nanodomains of Atrial and Ventricular Cardiomyocytes
von Sören Brandenburg
Datum der mündl. Prüfung:2017-06-29
Erschienen:2017-05-19
Betreuer:Prof. Dr. Stephan E. Lehnart
Gutachter:Prof. Dr. Niels Voigt
Gutachter:Prof. Dr. Thomas Meyer
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Format:PDF
Zusammenfassung
Englisch
Atrial cardiomyocytes express a transverse-axial tubule system, which is mainly composed of voluminous axial tubule (AT) components. Upon membrane depolarisation L-type calcium channels (Cav1.2) localised to AT sites activate highly-phosphorylated central ryanodine receptor (RyR2)/calcium release channels for rapid intracellular calcium signalling. These junctional RyR2 clusters are phosphorylated by protein kinase A and calcium/calmodulin-kinase II in absence of beta-adrenergic stimulation. By recruitment of non-junctional low-phosphorylated RyR2 clusters in case of beta-adrenergic stimulation, atrial calcium release is accelerated for rapid cell contraction. Left atrial hypertrophy following aortic stenosis induces proliferation of AT components and highly-phosphorylated RyR2 clusters in terms of maladaptive remodelling, leading to abnormal calcium signalling and systolic insufficiency of the left atrium. Excitation-contraction coupling of atrial myocytes is further influenced by expression of specific ATP-sensitive potassium channels (KATP) as metabolic sensors. SUR1-Kir6.2 KATP channels are constitutively expressed on the cell surface of atrial myocytes, correlating with high abundance of regulatory 14-3-3 proteins, which are necessary to overcome Arginin-based ER-retrieval signals. In contrast, ventricular SUR1-containing KATP channels are stalled in Golgi elements and can be released upon beta-adrenergic stimulation. Surface expression of SUR1-Kir6.2 in the ventricle is mediated by protein kinase A phosphorylation of Kir6.2 and leads to action potential shortening for physiological fight-or-flight reactions of the heart.
Keywords: Cardiomyocyte; Atrium; Ventricle; Axial tubule; T-tubule; TATS; Ryanodin receptor; RyR2; Calcium channel; Cav1.2; Protein kinase A; PKA; Calcium/calmodulin-dependent kinase II; Calcium release; Calcium sparks; highly-phosphorylated; Super-hub; Beta-adrenergic stimulation; Transverse-axial tubule system; Aortic stenosis; TAC; ATP-sensitive potassium channels; KATP; Coatomer; COPI; 14-3-3; Arg-based retrieval signal; CaMKII
Deutsch
Atriale Kardiomyozyten exprimieren ein zellweites transversal-axiales Tubulusnetzwerk, welches hauptsächlich aus großvolumigen axialen Tubuli aufgebaut ist. Bei Membrandepolarisation aktivieren axiale Tubuli über L-Typ Calcium-Kanäle (Cav1.2) ausgedehnte zentrale hochphosphorylierte Ryanodinrezeptor-(RyR2)/Calcium-Freisetzungskanäle, wodurch eine rasante intrazelluläre Calcium-Ausbreitung bedingt wird. Diese junktionalen RyR2-Cluster werden durch Proteinkinase A und Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II bereits in Abwesenheit beta-adrenerger Stimulation phosphoryliert und stellen die Grundlage für eine schnelle atriale Zellkontraktion dar, die aus dem Zentrum der Zelle initiiert wird. Durch Rekrutierung nicht-junktionaler niedrigphosphorylierter RyR2-Cluster im Rahmen beta-adrenerger Stimulation kann die Kontraktion atrialer Myozyten effizient beschleunigt werden. Linksatriale Zellhypertrophie nach Aortenstenose induziert die Proliferation axialer Tubuli und führt zu einem signifikanten Anstieg hochphosphorylierter junktionaler RyR2-Cluster im Sinne eines maladaptiven Remodellings, woraus sich ein pathologisches Calcium-Signalverhalten ergibt. Dies geht mit einer systolischen Insuffizienz des linken Atriums einher. Desweiteren wird die elektromechanische Kopplung atrialer Myozyten durch die Expression spezifischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle (KATP) als Sensoren des zellulären Metabolismus beeinflusst. SUR1-Kir6.2 KATP-Kanäle werden konstitutiv auf der Zelloberfläche atrialer Myozyten exprimiert, was mit einer großen Menge an regulatorischen 14 3 3-Proteinen im Atrium korreliert, die notwendig sind, um COPI-abhängige ER-Retentionssignale von Kir6.2 und SUR1 zu überwinden. Im Gegensatz dazu werden ventrikuläre SUR1-haltige KATP-Kanäle im Golgi-Apparat gespeichert und erreichen erst unter anhaltender beta-adrenerger Stimulation die Tubulusmembranen. Die Oberflächenexpression von SUR1-Kir6.2 KATP-Kanälen im Ventrikel wird durch die Proteinkinase-A-Phosphorylierung von Kir6.2 hervorgerufen und führt im Ventrikel zu einer signifikanten Verkürzung des Aktionspotentials für eine physiologische fight-or-flight-Reaktion des Herzens.
Schlagwörter: Kardiomyozyte; Atrium; Ventrikel; Axialer Tubulus; T-Tubulus; Transversal-axiales Tubulussystem; TATS; Ryanodinrezeptor; RyR2; Calciumkanal; Cav1.2; Proteinkinase A; PKA; Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II; CaMKII; Calciumfreisetzung; Calcium Sparks; hochphosphoryliert; Super-hub; beta-adrenerge Stimulation; Aortenstenose; TAC; ATP-sensitive Kaliumkanäle; KATP; Coatomer; COPI; 14-3-3; Arg-basiertes Retentionssignal