In-vitro-Analysen des organischen Kationentransporters OCT1 als hepatischer Aufnahmetransporter von Triptanen

Kuron, David

dc.contributor.advisor	Tzvetkov, Mladen Dr.
dc.contributor.author	Kuron, David
dc.date.accessioned	2017-05-29T08:54:47Z
dc.date.issued	2017-05-29
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E5B-5
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6319
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6319
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6319
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	In-vitro-Analysen des organischen Kationentransporters OCT1 als hepatischer Aufnahmetransporter von Triptanen	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	The organic cation transporter OCT1 mediates the hepatic uptake of triptans	de
dc.contributor.referee	Burckhardt, Gerhard Prof. Dr.
dc.date.examination	2017-05-23
dc.description.abstractger	Migräne ist mit einer weltweiten Prävalenz von 10% eine häufige Erkrankung und führt alleine in Deutschland zu volkswirtschaftlichen Gesamtkosten von geschätzt 6,72 Mrd. Euro pro Jahr. Für die Behandlung der Migräne spielen Triptane eine entscheidende Rolle. Am häufigsten wird in Deutschland das älteste Triptan Sumatriptan verschrieben. Sumatriptan unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt, der auf einen ausgeprägten Lebermetabolismus zurückzuführen ist. Sumatriptan ist ein hydrophiles Molekül, das nur begrenzt durch zelluläre Membranen diffundieren kann und auf einen aktiven Transport angewiesen ist. Es liegt bei physiologischem pHWert zu mehr als 95% in seiner protonierten Form als Kation vor. Der in der Leber am stärksten exprimierte organische Kationentransporter ist der OCT1. Dieser ist genetisch sehr polymorph und Varianten des OCT1 beeinflussen die Pharmakokinetik und Wirkung von verschiedenen Medikamenten wie Metformin, Morphin, Tramadol und Tropisetron. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Sumatriptan einem hepatischen Transport durch den humanen organischen Kationentransporter OCT1 unterliegt und ob Polymorphismen des OCT1 einen Einfluss auf die Transportaktivität von Sumatriptan haben. Darüber hinaus wurden Arzneimittel-Wechselwirkungen von typischen Komedikamenten und Sumatriptan am OCT1 untersucht und der Transport anderer Triptane durch den OCT1 betrachtet. Für die Experimente wurden primäre humane Hepatozyten und HEK293-Zellen, die den Wildtyp und Allelvarianten des OCT1 überexprimierten, verwendet. Es wurden 14 verschiedene Allelvarianten des OCT1 untersucht: OCT1-Allel 1 bis 7 und 9 bis 15. Die Zellen wurden mit Sumatriptan inkubiert und die zelluläre Aufnahme von Sumatriptan mittels HPLC-MS/MS quantifiziert. Die Aufnahme von Sumatriptan in primäre humane Hepatozyten lässt sich durch das OCT1-Modellsubstrat MPP+ inhibieren. In hOCT1-überexprimierenden Zellen ist die Aufnahme von Sumatriptan zeit- und konzentrationsabhängig und folgt einer typischen Michaelis-Menten-Kinetik (KM = 55,4 ± 7,89 μM, vmax = 977,7 ± 131,6 pmol/mg Protein/min). Sumatriptan unterliegt einem Transport durch den hepatischen organischen Kationentransporter OCT3. Die Transportleistung ist im Vergleich zum OCT1 jedoch deutlich geringer (KM = 75,4 ± 6,15 μM, vmax = 90,2 ± 20,28 pmol/mg Protein/min). Die OCT1-vermittelte Aufnahme von Sumatriptan ist für die Allele OCT13 und OCT113 vermindert und für die Allele OCT14, OCT15, OCT16, OCT112, OCT114 und OCT115 vollständig aufgehoben. Die restlichen untersuchten Allele zeigen eine gegenüber dem OCT1*1-Wildtypallel nicht veränderte Aufnahme von Sumatriptan. Der Sumatriptantransport durch OCT1 kann durch die Migräneprophylaktika Amitriptylin (IC50 = 3,47 ± 0,08 μM) und Propranolol (IC50 = 6,20 ± 0,06 μM) und die Antiemetika Domperidon (IC50 = 32,8 ± 7,44 μM) und Metoclopramid (IC50 = 15,9 ± 8,93 μM) inhibiert werden. Die Zweitgenerationstriptane Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan unterliegen ebenfalls einem Transport durch den OCT1. Dabei beobachtet man für Naratriptan die höchste Transportrate. Es erreicht eine um Faktor 54,4-fach höhere Konzentration in OCT1- überexprimierenden Zellen gegenüber Kontrollzellen. Der organische Kationentransporter OCT1 ist ein high-capacity-Transporter von Sumatriptan und für die Aufnahme von Sumatriptan in die Leber entscheidend. Polymorphismen des OCT1 können diese Aufnahme stark beeinflussen, ebenso typische Komedikationen in der Migränetherapie. Auch Zweitgenerationstriptane unterliegen einem Transport durch den OCT1.	de
dc.description.abstracteng	The low bioavailability of the anti-migraine drug sumatriptan is mainly caused by first-pass hepatic metabolism. I analyzed the impact of the hepatic organic cation transporter OCT1 and of OCT1 polymorphisms on sumatriptan cellular uptake. OCT1 transported sumatriptan with high capacity and sumatriptan uptake into human hepatocytes was strongly inhibited by the OCT1 inhibitor MPP(+) . Sumatriptan uptake was not affected by the Met420del polymorphism, but was strongly reduced by Arg61Cys and Gly401Ser, and completely abolished by Gly465Arg and Cys88Arg. OCT1 also transported naratriptan, rizatriptan, and zolmitriptan, suggesting a possible impact of OCT1 polymorphisms on the pharmacokinetics of other triptans as well. The uptake of sumatriptan could be inhibited through commonly used co-medication in patients with migraine. In conclusion, OCT1 is a high-capacity transporter of sumatriptan and polymorphisms causing OCT1 deficiency effects the uptake of sumatriptan.	de
dc.contributor.coReferee	Oppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.ger	Sumatriptan	de
dc.subject.ger	OCT1	de
dc.subject.ger	Migräne	de
dc.subject.ger	Organischer Kationentransporter	de
dc.subject.ger	Triptane	de
dc.subject.eng	OCT1	de
dc.subject.eng	Sumatriptan	de
dc.subject.eng	organic cation transporter	de
dc.subject.eng	triptans	de
dc.subject.eng	migraine	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E5B-5-0
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Pharmakologie / Toxikologie / Pharmakotherapie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN61987550X)	de
dc.subject.gokfull	GOK-MEDIZIN	de
dc.description.embargoed	2018-03-20
dc.identifier.ppn	888214766

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Human- und Zahnmedizin [2873]

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