Gene-Set Meta-Analysis to Discover Molecular-Biological Pathways Associated to Lung Cancer

Rosenberger, Albert

dc.contributor.advisor	Bickeböller, Heike Prof. Dr.
dc.contributor.author	Rosenberger, Albert
dc.date.accessioned	2017-06-09T10:21:09Z
dc.date.available	2017-06-13T22:50:14Z
dc.date.issued	2017-06-09
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E6F-A
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6339
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Gene-Set Meta-Analysis to Discover Molecular-Biological Pathways Associated to Lung Cancer	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Gene-Set Meta-Analysis to Discover Molecular-Biological Pathways Associated to Lung Cancer	de
dc.contributor.referee	Friede, Tim Prof. Dr.
dc.date.examination	2017-06-07
dc.description.abstractger	In den letzten vier Jahrzehnten wandte sich die Suche nach Risikofaktoren vieler menschlicher Krankheiten dem menschlichen Genom zu, da es möglich wurde, dieses massenhaft und kostengünstig zu vermessen. Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) wurden durchgeführt, um Gene oder enge genomische Regionen zu identifizieren, die für die Ermittlung der individuellen Krankheitsanfälligkeit, z.B. hinsichtlich Lungenkrebs (LK), von Bedeutung sind. Lungenkrebs ist weltweit ein großes Thema des Gesundheitswesens. Im Laufe ihres Lebens werden einer von 14 Männern und eine von 17 Frauen einen invasiven Lungen- oder Bronchialtumor entwickeln. Außerdem überleben nur ein bis zwei von 5 Patienten die ersten 5 Jahre nach der Diagnose Lungenkrebs. Das International Lung Cancer Consortium (ILCCO), das mit der Gruppe Transdisciplinary Re-search in Cancer of the Lung (TRICL) überlappt, wurde 2004 mit dem Ziel gegründet, vergleichbare Daten von laufenden Studien zu Lungenkrebs-Erkrankung zusammen zu bringen. Die teil¬nehmenden Studien stammen aus verschiedenen geografischen Regionen und um-fassen mehrere Ethnien. Auf der Basis aller genomischen Daten des ILCCO, war es möglich, die Existenz von genomischen Risikofaktoren für Lungenkrebs in europäisch stämmigen Populationen auf den Chromosomen 5p15.33, 6p21-22 und 15q25.3-10 zu identifizieren und zu verifizieren. Die angewandten statistischen Auswertemethoden sind jedoch nicht frei von Nachteilen. Einer davon ist das Ignorieren der Komplexität molekular-biologischer Mechanismen in der Genese einer Erkrankung. Gen-Set-Analyse-Methoden (GSA) wurden daher als ergänzende Ansätze zur Datenauswertung von GWAS vorgeschlagen. GSAs zielen darauf ab, eine gemeinsame Assoziation zwischen einer Zielerkrankung und den Markern, die zu den Genen der betrachteten biologischen Mechanismen gehören (im Weiteren als Gen-Sets (GS) bezeichnet), aufzudecken. Aber, auch wenn GSAs, die auf unterschiedlichen, aber vergleichbaren Studien basieren, erfolgreich eine gemeinsame Assoziation für dieselben GSs identifizieren konnten, kann das nicht als Replikation der Ergebnisse angesehen werden. Das Assoziationsmuster der betroffenen Marker muss berücksichtigt werden. Ich habe den quantitativen Ansatz META-GSA entwickelt, um Ergebnisse von GSAs quantitativ valide zu kombinieren, indem die Konkordanz von Einzelmarker-Assoziationsmustern zwischen den Studien adäquat berücksichtigt wird. Diese neue Methode wurde dann auf die Daten von ILCCO / TRICL angewandt. Gene, die der Krankheit Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) zugeordnet werden, wurden auch als signifikant zu Lungenkrebs assoziiert erkannt. Daraus lässt sich folgern, dass die Genregion 6p21-22 mit Lungenkrebs stärker assoziiert ist als bisher angenommen. Es besteht jedoch ein weit reichendes Kopplungsungleichgewicht dieser Region mit dem Bereich APOM/BAG6/MSH5, der einen bekannten Risikofaktor für Lungenkrebs darstellt. Aus den Daten kann nicht eindeutig geklärt werden, ob die potentielle Pleiotropie von Lungenkrebs und SLE scheinbar, biologisch oder vermittelt ist. Weitere Untersuchungen dieser Genregion sind daher notwendig.	de
dc.description.abstracteng	During the last two decades the search for risk factors of many human diseases turned into a new direction, since it got feasible to gauge the human genome. Genome-wide association studies (GWAS) were carried out to identify genes or narrow genomic regions responsible for the susceptibility to health problems. Lung cancer is one of these conditions. Lung cancer is a major public health problem - worldwide. During the whole lifetime, one out of 14 men and one out of 17 women will develop an invasive lung or bronchial cancer. Moreover, only one or two out of 5 patients survive the first 5 years after being diagnosed. The International Lung Cancer Consortium (ILCCO), overlapping with the Transdisciplinary Research in Cancer of the Lung (TRICL, another international group of cooperating lung cancer researchers) was established in 2004 with the aim of sharing comparable data from ongoing lung cancer case-control and cohort studies. The participating studies are from different geographical areas and ethnicities. On the basis of genomic data being shared within ILCOO, it was possible to identify and verify the existence of genomic risk loci for lung cancer in European population at chromosomes 5p15.33, 6p21-22 and 15q25. However, the applied genome-wide association studies suffer from several drawbacks. One thereof is the ignorance of the complexity of molecular-biological mechanisms. Gene-set analyses methods (GSA) were proposed as complementing approaches in the investigation of the genetic basis of diseases using GWAS results to overcome this disadvantage. These aim to discover a joint association of the markers belonging to the genes of considered biological pathways (denoted as gene-sets (GS)) with a disease of interest. Moreover, even if GSAs based on different but comparable studies successfully identify joint association for the same GS, one cannot simply consider this as replicated findings. The pattern of associations of the concerned markers needs to be taken into account. I have proposed the quantitative approach META-GSA to combine results from GSAs, respectively pGS-values of GSs, by incorporating concordance of single-marker association patterns between studies, relevant for the GS of interest. This new method has been applied to the data of ILCCO/TRICL. A pathway currently marked as specific to systemic lupus erythematosus was discovered as being significantly implicated in lung cancer. The gene region 6p21-22 in this pathway appears to be more extensively associated with lung cancer than previously assumed. Given wide-stretched linkage disequilibrium in and around the area APOM/BAG6/MSH5, there is currently not enough information or evidence to conclude whether the potential pleiotropy of lung cancer and systemic lupus erythematosus is spurious, biological, or mediated. Further research on this pathway and gene region will be necessary.	de
dc.contributor.coReferee	Kube, Dieter Prof. Dr.
dc.subject.ger	Meta-Analysis	de
dc.subject.ger	Genome-wide association studies	de
dc.subject.ger	Pleiotrophy	de
dc.subject.ger	Lung Cancer	de
dc.subject.ger	Statistics	de
dc.subject.ger	Etiology of cancer	de
dc.subject.ger	Genomic risk factors	de
dc.subject.ger	Gen-Set-Analysis	de
dc.subject.ger	systemic lupus erythematosus	de
dc.subject.eng	Meta-Analysis	de
dc.subject.eng	Genome-wide association studies	de
dc.subject.eng	Pleiotrophy	de
dc.subject.eng	Lung Cancer	de
dc.subject.eng	Statistics	de
dc.subject.eng	Etiology of cancer	de
dc.subject.eng	genomic risk factors	de
dc.subject.eng	Gen-Set-Analysis	de
dc.subject.eng	systemic lupus erythematosus	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E6F-A-8
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizinische Statistik / Biometrie / Epidemiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875046)	de
dc.subject.gokfull	Onkologie (PPN619875895)	de
dc.description.embargoed	2017-06-13
dc.identifier.ppn	890102767

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Human- und Zahnmedizin [2872]

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