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Molekulargenetische Untersuchungen zu Augenerkrankungen beim Holstein Friesian Rind

dc.contributor.advisorBrenig, Bertram Prof. Dr. Dr.
dc.contributor.authorHollmann, Anne Katrin
dc.date.accessioned2017-09-29T08:07:48Z
dc.date.available2017-09-29T08:07:48Z
dc.date.issued2017-09-29
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3F1A-F
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6508
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6508
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6508
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc630de
dc.titleMolekulargenetische Untersuchungen zu Augenerkrankungen beim Holstein Friesian Rindde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedMoleculargenetic studies on eye diseases in Holstein Friesian cattlede
dc.contributor.refereeBrenig, Bertram Prof. Dr. Dr.
dc.date.examination2017-07-05
dc.description.abstractgerDie vorliegende Studie befasst sich mit dem Auftreten von Augenerkrankungen bei Holstein Friesian (HF) Rindern. Im ersten Teil der Studie wurden 31 Rinder mit kongenitaler Katarakt untersucht. Diese Tiere zeigten bereits bei der Geburt eine bilaterale vollständige Trübung der Linse (Cataracta matura). Katarakte sind häufig genetisch bedingt und werden durch Mutationen in für Linsenproteine codierenden Genen hervorgerufen. Durch eine Pedigreeanalyse der erkrankten HF Rinder konnte eine nahe Verwandtschaft aller Katarakttiere nachgewiesen und der potentiell zugrunde liegende Erbgang als autosomal rezessiv definiert werden. Mittels einer genomweiten Assoziationsstudie von 26 betroffenen und 88 gesunden Kontrolltieren sowie einer genomweiten Re-Sequenzierung von einem Tier mit kongenitaler Katarakt und vier Nahverwandten konnte eine mit der Erkrankung assoziierte Mutation auf dem bovinen Chromosom 7 im CPAMD8-Gen (C3 and PZP like, alpha-2-macroglobulin domain containing 8) an Position g.5995966C>T (UMD_3.1) ermittelt werden. Die Missense-Mutation (p.Gln74*) in Exon 1 des Gens führt zu einem vorzeitigen Stopcodon und damit zum Verlust des korrespondierenden Proteins bei homozygot betroffenen Rindern. Eine Genotypisierung der Variante g.5995966C>T wurde an einer Kohorte von insgesamt 1248 HF Rindern durchgeführt. Alle betroffenen Rinder mit kongenitaler Katarakt wurden als homozygot TT typisiert. Ferner konnten insgesamt 161 Anlageträger in der untersuchten Kohorte identifiziert werden. Darunter befanden sich auch alle getesteten Elterntiere der Kataraktrinder. Eine Expression von CPAMD8 konnte in fetalen, adulten und kataraktogenen Linsen nachgewiesen werden. Auf Proteinbasis konnte CPAMD8 mittels Immunhistochemie bei gesunden Kontrolltieren im unpigmentierten Teil des Ziliarkörperepithels nachgewiesen werden. Die biologische Funktion von CPAMD8 ist bisher ungeklärt. Dennoch kann aus den Ergebnissen der Studie abgeleitet werden, dass ein Verlust des CPAMD8 Proteins, bedingt durch die identifizierte Mutation auf Chromosom 7 an Position g.5995966C>T, zum Auftreten von kongenitalen Katarakten beim HF Rind führt. Im zweiten Teil der vorliegenden Studie wurden der Phänotyp und die genetische Grundlage der iridalen Hypopigmentierung beim HF Rind untersucht. Insgesamt standen für die Studie 18 HF Rinder mit bilateraler Irishypopigmentierung unterschiedlicher Ausprägung zur Verfügung. Makroskopisch konnte bei allen betroffenen Tieren eine aus zwei Farbringen bestehende Iriskoloration nachgewiesen werden. Der zentrale Ring rund um die Pupille zeigte sich silbergrau bis graublau, die Peripherie hingegen hellbraun bis grau. Histologisch konnte eine Reduktion der Irispigmentierung festgestellt werden, welche hauptsächlich die vordere Grenzschicht und das Irisstroma betraf. Die ophthalmologische und neurologische Untersuchung von zwei betroffenen Rindern zeigte keine weiteren Anomalien und ebenfalls keine Anzeichen für eine syndrombedingte Erkrankung. Eine okulokutane Hypopigmentierung, wie bei Simmental und Angus Rindern vorkommend, konnte ferner ausgeschlossen werden. Um die genetische Grundlage der Irishypopigmentierung zu untersuchen, wurde eine genomweite Assoziationsstudie mittels Genotypisierungsdaten von 18 betroffenen und 172 zufällig ausgewählten HF Rindern durchgeführt. Dabei konnten auf Chromosom 8 im Bereich von 57,3–65,3 Mb (UMD3.1.1) insgesamt sieben Marker mit p-Werten über dem genomweiten Signifikanzniveau nach Bonferroni von -log10(p) = 6,65 identifiziert werden. Der Marker (BTB-00352779) mit der höchsten Assoziation (-log10(p) = 9,17) lag dabei an Position 60.990.733. In dem assoziierten Bereich auf Chromosom 8 war jedoch kein Gen lokalisiert, welches bisher direkt mit Pigmentierungsprozessen in Verbindung gebracht werden konnte. Die Genotypisierungsdaten der 18 betroffenen Tiere wurden mit einer weiteren Kohorte zufällig ausgewählter HF Rinder (n=316) verglichen. Dabei konnte errechnet werden, dass ein A-Allel an Position 60.990.733 (BTB-00352779) zu einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit von iridaler Hypopigmentierung führt. Aus den Ergebnissen dieser Studie lässt sich ein vorrangig kosmetischer Effekt der iridalen Hypopigmentierung ableiten. Die genetische Ausprägung der Pigmentreduktion ist mit einem Bereich auf Chromosom 8 (57,3–65,3 Mb) assoziiert.de
dc.description.abstractengThe current study deals with ophthalmological anomalies in Holstein Friesian (HF) cattle and is divided into two parts. The first part of the study considers the development of congenital cataracts in HF cattle. In total 31 cases were examined showing bilateral mature cataracts at time of birth. Pedigree analysis revealed a relationship of all cataract cases indicating an autosomal recessive inheritance of the disorder. A case-control association study based on genotyping data of 26 cases and 88 controls and a subsequent whole genome re-sequencing of one case and four closely related cattle revealed a nonsense mutation in CPAMD8 gene (C3 and PZP like, alpha-2-macroglobulin domain containing 8, g.5995966C>T, p.Glu74*). Genotyping of the variant g.5995966C>T in CPAMD8 was performed on a cohort of 1,248 animals. All cataract cases were identified as homozygous affected. All as heterozygous tested cattle (n=161), including all investigated parents of cataract cases, were related to a common ancestor detected by pedigree analysis. RNA expression of CPAMD8 was detected in fetal, healthy adult and cataractous lenses and immunohistochemical analysis revealed the presence of CPAMD8 protein in the ciliary body epithelium of healthy cattle. However, the biological function of CPAMD8 remains unknown. Nevertheless, our data provide convincing evidence that the absence of CPAMD8 protein leads to congenital cataract formation in HF cattle. In the second part of the present study 18 HF cattle with bilateral iridal hypopigmentation were examined. All cases showed an iris coloration with two differently colored parts of varying color intensity. The central regions appeared silvery-blue to gray-blue with darker and lighter parts while the peripheries showed a light brown to gray coloration with occasional light gray zones. Histological evaluation revealed a reduction in iris pigmentation mainly affecting the anterior border layer and the iridal stroma. Ophthalmological and neurological examination of two cases could not reveal any signs of an underlying syndrome or anomalies other than the iridal hypopigmentation. Oculocutaneous hypopigmentation as detected in Simmental and Angus breed could also be excluded as potential cause of the hypopigmentation. To analyze the genetics of the iris hypopigmentation, a genome-wide association study was performed using genotyping data of the 18 cases and 172 randomly selected HF cattle. In total seven loci with p-values above the Bonferroni genome-wide significance level of -log10(p) = 6.65 were detected on bovine chromosome 8 spanning from 57.3 to 65.3 Mb (UMD3.1.1). The loci (BTB-00352779) with the highest -log10(p) = 9.17 was located at position 60,990,733. However, none of the genes located in the associated region on chromosome 8 were previously reported to be directly involved in pigmentation processes. The genotyping data of the 18 affected cattle were compared to another cohort of randomly selected HF cattle (n=316). Analysis of genotypic and allelic dependences showed that the presence of an A-allele at position 60,990,733 (BTB-00352779) significantly increased the chance of iridal hypopigmentation. Taking all findings together the study revealed a predominantly cosmetic character of the identified iridal hypopigmentation. Genetically the hypopigmentation is highly associated with a region on chromosome 8 (57.3–65.3 Mb).de
dc.contributor.coRefereeSchütz, Ekkehard Prof. Dr.
dc.subject.gerHolstein Friesian Rind, Katarakt, Irishypopigmentierungde
dc.subject.engHolstein Friesian cattle, cataract, iris hypopigmentationde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3F1A-F-0
dc.affiliation.instituteFakultät für Agrarwissenschaftende
dc.subject.gokfullLand- und Forstwirtschaft (PPN621302791)de
dc.identifier.ppn1002330181


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