| dc.contributor.advisor | Dobbelstein, Matthias Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Li, Yizhu | |
| dc.date.accessioned | 2017-10-27T09:53:54Z | |
| dc.date.available | 2017-11-29T23:50:14Z | |
| dc.date.issued | 2017-10-27 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3F4C-0 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6554 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6554 | |
| dc.language.iso | eng | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Inhibition of the kinase Wee1 - Cytotoxic mechanisms and autoprotection by the tumor suppressor p53 | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.contributor.referee | Reichardt, Holger Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2017-11-22 | |
| dc.description.abstractger | Die Kombination Wee1 Inhibitor MK-1775 und Gemcitabin kann sowohl Krebszellen in vitro, als auch Xenografts in Mäusen effizient abtöten, aber der molekulare Mechanismus dieser wirkungsvollen Kombination wurde bislang nicht vollständig aufgeklärt. Unsere Ergebnisse zeigen, daß MK-1775 nicht nur die Wee1 Aktivität blockiert, sondern zudem die Aktivierung des ATR / Chk1-Signalwegs in Gemcitabin-behandelten Zellen in einer Cdk1-abhängigen Weise reduziert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Wee1 Inhibitoren nicht nur dazu in der Lage sind, Zellzyklus-Checkpoints zu übergehen, sondern zudem auch replikativen Stress erhöhen und die Chemosensitivität gegenüber Nukleosidanaloga durch Reduktion der DNA damage response verstärken. Jedoch limitiert die erhebliche Toxizität von MK-1775 sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien seinen Anwendungsbereich stark.
Mehr als 50% aller malignen Tumoren tragen eine Mutation im TP53-Gen. Wir konnten unter Verwendung des p53-MDM2-Antagonisten Nutlin-3a einen selektiven Schutz für p53-Wildtyp-Zellen gegen die zytotoxischen Wirkungen von Wee1-Inhibitoren herstellen. Die Vorbehandlung von p53-Wildtyp-Zellen mit Nutlin-3a bewirkt eine transiente Arretierung im Zellzyklus bei G1/S. Nutlin-3a-vorbehandelte, transient arretierte Zellen zeigen ein verbessertes Überleben gegenüber der Kombination aus dem Wee1-Inhibitor MK- 1775 und Gemcitabin. Die Nutlin-3a-Vorbehandlung reduziert sowohl die DNA damage response als auch die Caspasen-Aktivierung in einer p53-abhängigen Weise. MDM2-Antagonisten können daher selektiv p53-kompetente Zellen gegen die zytotoxischen Wirkungen von Wee1- Inhibitoren schützen, insbesondere wenn sie mit einer S-phasenspezifischen Substanz wie dem Nukleosidanalogon Gemcitabin kombiniert werden. Dieser Ansatz könnte helfen, Nebenwirkungen von Wee1-Hemmstoffen in der klinischen Anwendung für Patienten zu verringern oder ganz zu vermeiden. | de |
| dc.description.abstracteng | The combination of the Wee1 inhibitor MK-1775 and gemcitabine is highly efficient in killing cancer cells in vitro and in mouse xenograft experiments, but the complete molecular mechanism of this potent sensitizing effect remains unknown. We found that MK-1775 does not only block Wee1 activity in gemcitabine treated cells, but also reduces the activation of the ATR/Chk1 pathway in a Cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1) dependent manner. These findings suggest that Wee1 inhibitors do not only interfere with cell cycle checkpoints to force cell cycle progression, but also to enhance replicative stress and intensify chemosensitivity towards nucleoside analogues through Chk1 inhibition and replicative stress, making them interesting therapeutic agent candidates for clinical oncology. However, considerable MK-1775 toxicities have been observed in preclinical as well as in clinical trials.
Over 50% of all cancers carry a mutation in the TP53 gene. Using the MDM2-antagonist Nutlin-3a, we provide a selective protection of p53-proficient cells against the cytotoxic effects of Wee1 inhibitors. Pretreatment of p53 wildtype cells with Nutlin-3a results in a transient cell cycle arrest, which effectively benefits cell survival upon subsequent treatment with the combination of the Wee1 inhibitor MK-1775 and gemcitabine. Nutlin-3a pretreatment reduced both the DNA damage response, as well as caspase activation in a p53-dependent manner. MDM2 antagonists might therefore selectively protect p53-proficient cells against the cytotoxic effects of Wee1 inhibitors, especially when combined with an S-phase specific drug, such as the nucleoside analogue gemcitabine. This approach might help to avoid toxic side effects of Wee1 inhibitors in anticipated clinical applications. | de |
| dc.contributor.coReferee | Schwappach, Blanche Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Schön, Margarete Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | Wee1 kinase | de |
| dc.subject.eng | p53 tumor suppressor | de |
| dc.subject.eng | cell cycle | de |
| dc.subject.eng | chemotherapy | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3F4C-0-2 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Innere Medizin - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875747) | de |
| dc.description.embargoed | 2017-11-29 | |
| dc.identifier.ppn | 1002331110 | |