Prädiktive Biomarker für die Entwicklung von high grade acute organ toxicity im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

Prädiktive Biomarker für die Entwicklung von high grade acute organ toxicity im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

Predictive biomarkers for the development of high grade acute organ toxicity due to radiochemotherapy in patients with head and neck cancer

Laura Milena Beschel

Doctoral thesis

Date of Examination: 2017-11-28

Date of issue: 2017-11-22

Advisor: Reichardt, Holger Prof. Dr.

Referee: Binder, Claudia Prof. Dr.

Referee: Gaedcke, Jochen Prof. Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3F71-7

Files in this item

Name: Beschel.pdf

Size: 2,6 MB

Format: PDF

View/Open

The following license files are associated with this item:

Creative Commons

Abstract

English

The treatment of head and neck cancers by radiochemotherapy often leads to high grade acute organ toxicity (HGAOT). These side effects impair the patients’ quality of life as well as the local tumor control as they can limit the tumor therapy. The variability in a patients’ immune strength seems to be linked to the adverse effects as well as the antitumor effect. The longer recurrence-free survival of patients with higher organ toxicity could thereby be explained. Goal of this analysis is to identify potential immunological parameters from blood and tumor probes of 48 patients with head and neck cancer with the help of RT-qPCR, ELISA, immunohistochemistry and FACS in order to predict the HGAOT induced by RCT. CD4+ as well as CD8+ positive T cells were enriched in the tumor stroma of patients with HGAOT. Plasma concentrations of IFNγ, IL 6, TNFα and IL-2 as well as the gene expression of 11 inflammation modulating genes however did not correlate with the development of HGAOT or showed a high scattering. The relative and the absolute pre-therapeutic abundance of T, B, NK cells and monocytes on the contrary significantly differed between the two cohorts. In conclusion, pre-therapeutic FACS-analysis of peripheral mononuclear cells presents a potentially appropriate strategy to identify patients with a high risk for the development of high grade organ toxicity by RCT. By predicting the individual risk before starting a therapy, the treatment could be adapted to the individual immune system in order to improve quality of life as well as clinical outcome.

Keywords: high grade acute organ toxicity head and neck cancer

German

Die Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren im Rahmen der Radiochemotherapie führt häufig zu starker akuter Organtoxizität (high grade acute organ toxicity = HGAOT). Diese Nebenwirkungen können die Lebensqualität der Patienten stark einschränken und aufgrund ihres behandlungslimitierenden Einflusses die lokale Tumorkontrolle gefährden. Die unterschiedlich starke Immunreaktion, die für die Toxizität mitverantwortlich ist, scheint jedoch wesentlich zum Therapieeffekt beizutragen. Dadurch könnte das längere rezidivfreie Überleben von Patienten mit stärkerer Organtoxizität erklärt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Identifizierung potentiell prädiktiver immunologischer Parameter aus Blutproben und Tumormaterial von 48 Kopf-Hals-Tumor-Patienten mittels RT-qPCR, ELISA, Immunhistochemie und FACS für die Vorhersage einer HGAOT durch die RCT. Es zeigte sich, dass sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen bei Patienten, die eine HGAOT entwickelten, im tumorumgebenden Bindegewebe angereichert waren. Die Plasmakonzentrationen von IFNγ, IL 6, TNFα und IL-2 sowie die Genexpression einer Auswahl von 11 entzündungsmodulierenden Genen hingegen korrelierte nicht mit der Entwicklung toxischer Nebenwirkungen durch die RCT oder wies eine starke Streuung auf. Im Gegensatz dazu unterschied sich sowohl die relative als auch die absolute prätherapeutische Häufigkeit von T-/B-/NK-Zellen und Monozyten signifikant zwischen der Patientenkohorte mit HGAOT und der ohne. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die FACS-Analyse mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut zu Beginn der Therapie eine potentiell geeignete Strategie darstellt, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung akuter Nebenwirkungen durch die RCT zu identifizieren. Durch die Kenntnis des individuellen Risikos für die Entwicklung schwerer Organtoxizität könnte das Therapieschema noch vor Behandlungsbeginn an die Aktivität des jeweiligen Immunsystems angepasst werden, um auf diese Weise sowohl die Lebensqualität der Patienten als auch das klinische Outcome zu verbessern.

Schlagwörter: Kopf-Hals-Tumor