Strahleninduzierte Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen nach selektiver Ganzleberbestrahlung in vivo (Ratte)
Radiation induced expression of pro-inflammatory cytokines after selective whole-liver irradiation in vivo (rat)
by Felix Reuter
Date of Examination:2017-11-29
Date of issue:2017-11-29
Advisor:Prof. Dr. Hans Christiansen
Referee:Prof. Dr. Hans Christiansen
Referee:PD Dr. Petra Krause
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6611
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Abstract
English
Due to interdisciplinary multimodal oncological therapy concepts radiotherapy becomes more and more important in the treatment of primary and secondary liver tumors as well as in other malignant tumors of the epigastric region. As a result of the establishment of modern high-precision radiotherapy methods e.g. stereotactic guided radiotherapy or interstitial brachytherapy the surrounding healthy liver tissue can be spared efficiently today. Nevertheless higher radiation doses could further improve the efficiancy of radiotherapy. The well-known radiosensitivity of the liver in vivo constitutes a limting factor for further increase in the dosage of radiation, as the appearance of severe radiation induced liver disease (RILD) means a potentially life threatening complication. Against this background investigations of the pathomechanism of RILD are of considerable importance in actual experimental radiooncologic research. The results of this study could demonstrate in an in vivo model that pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-6, IL-1-beta) are being upregulated during 48 hours after liver irradiation in RNA- and protein-level, comparable to the well-known mechanisms of other radiation induced tissue damaging or in toxic liver damge. Probably cell-cell interactions mediated by these cytokines play an important role in pathogenesis of RILD. In the present animal model a non-invasive, percutaneous irradiation was performed to minimize the disturbing influence of invasive techniques e.g. an operative treatment. In which particular way the examined cytokines are involved in pathogenesis of RILD can not be deducted from the present data of this study, therefore further investigations are necessary. In this context an important model for the investigation of chronic RILD was established in subsequent studies of our group, further results are still receivable. The intention is the development of protective mechanisms for the healthy tissue by claryfiing the pathomechanism of RILD, to optimize oncologic therapy strategies while preserving normal tissue function.
Keywords: RILD; Radiation induced liver disease; Radiotherapy; Liver; TNF alpha; Cytokines; Inflammation; IL 6; IL 1; Liver irradiation; Venoocclusive disease; VOD; HCC; CCC
German
Insbesondere im Rahmen interdisziplinärer, multimodaler onkologischer Therapiekonzepte gewinnt die Strahlentherapie bei der Behandlung primärer und sekundärer Lebertumoren sowie anderer maligner Oberbauchtumoren zunehmend an Bedeutung. Durch die Etablierung moderner Methoden der Hochpräzisionsbestrahlung, wie der stereotaktisch geführten Bestrahlung oder der interstitiellen Brachytherapie, kann heutzutage das gesunde Lebergewebe dabei immer besser geschont werden. Nichtsdestoweniger könnten höhere Strahlungsdosen die Ef-fizienz der Therapien ggf. weiter verbessern. Die bekannte Strahlenempfindlichkeit der Leber stellt in vivo jedoch weiterhin einen limitierenden Faktor für mögliche weitere Dosissteigerungen dar, da das Auftreten einer klinisch manifesten strahleninduzierten Leberschädigung (radiation-induced liver disease - RILD) eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation darstellt. Vor diesem Hintergrund ist im Rahmen aktueller experimenteller radioonkologischer Forschung die Aufklärung von Pathomechanismen der RILD von erheblicher Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit konnte dabei in einem in vivo-Modell gezeigt werden, dass es innerhalb von 48 Stunden nach Leberbestrahlung sowohl auf RNA- wie auch Proteinebene zu einer Hochregulation pro-inflammatorischer Zytokine kommt (TNF-alpha, IL-6, IL1-beta), die auch bei anderen strahleninduzierten Organschädigungen wie auch toxischen Leberschäden anderer Genese bekanntermaßen beteiligt sind. Möglicherweise spielen also Zell-Zell-Interaktionen über diese Zytokine auch bei der Pathogenese der RILD eine wichtige Rolle. Im verwendenten Tiermodell wurde dabei eine nicht-invasive, perkutane Bestrahlung durchgeführt, um einen Einfluss, z. B. eines invasiven Eingriffes auf die Zytokinexpression weitestgehend ausschließen zu können. Über welche Mechanismen die untersuchten Zytokine an der Pathogenese der RILD beteiligt sind, kann aus den vorliegenden Daten nicht geschlussfolgert werden. Dazu sind weitere experimentelle Untersuchungen notwendig. Ein in diesem Zusammenhang wichtiges experimentelles Modell zur Untersuchung der chronischen RILD wurde in nachfolgenden Arbeiten der Arbeitsgruppe bereits etabliert, weitere Untersuchungen stehen noch aus. Ziel ist es, durch Aufklärung der Pathomechanismen Schutzmechanismen für das gesunde Gewebe zu entwickeln, um dieses bei der onkologischen Behandlung so schützen zu können, dass diese weiter optimiert werden kann.
Schlagwörter: Strahleninduzierte Leberschädigung; Selektive Ganzleberbestrahlung; TNF alpha; IL 1; IL 6; Zytokine; RILD; Proinflammatorische Zytokine; Leberbestrahlung; Hepatozelluläres Karzinom; HCC; CCC; Lebermetastasen
