Zur Bedeutung ungleichen Längenwachstums bei der Bildung der embryonalen Herzschleife - Untersuchungen an einem physikalischen Modell

Abstract

Der Prozess der Umformung des geraden embryonalen Herzschlauchs in eine helikal gewundene Herzschleife wird Cardiac looping genannt. Diese Schleifenbildung wird als einer der wesentlichen Formbildungsprozesse des Wirbeltierherzens angesehen, da er die Bauelemente/Segmente des sich entwickelnden Herzens (Sinus venosus, Vorhöfe, Ventrikel, große arterielle Gefäßstämme) annähernd in ihre definitiven topographischen Beziehungen zueinander bringt. Störungen des Cardiac looping führen zu komplexen angeborenen Herzfehlern mit abnormen Verbindungen zwischen den Segmenten des vierkammerigen Herzens (z. B. Double-outlet right ventricle, Congenitally corrected TGA). Die Herzschleifenbildung läuft bei allen Wirbeltierspezies in ähnlicher Weise ab und führt im Normalfall zur Ausbildung einer linksgewundenen Herzschleife, die allgemein als D-Loop bezeichnet wird, da ihre Ventrikel anfänglich nach rechts verlagert werden. Rechtsgewundene Herzschleifen sind äußerst seltene Ergebnisse des Cardiac looping, die sich z. B. beim Situs inversus finden. Sie werden allgemein als L-Loop bezeichnet, da ihre Ventrikel anfänglich nach links verlagert werden.

Das wissenschaftliche Interesse am Phänomen des Cardiac looping fokussiert sich im Wesentlichen auf zwei Fragen: (1.) Welche Faktoren führen zur helikalen Verformung des embryonalen Herzschlauchs? (2.) Welche Faktoren sind dafür verantwortlich, dass bei allen bisher untersuchten Wirbeltieren während der Embryogenese normalerweise nur D-Loops erzeugt werden?

Während der letzten zwei Jahrzehnte wurde eine Vielzahl an Genen identifiziert, die wichtige Rollen beim Cardiac looping spielen. Die Frage, wie diese genetischen Informationen in mechanische Kräfte übersetzt werden, welche die Formänderungen der Herzschleife bewirken, blieb bisher größtenteils unbeantwortet. Die älteste Hypothese zur Mechanik des Cardiac looping schreibt die Formänderungen der Herzschleife (ventrale Biegung → einfache helikale Windung → komplexe helikale Windung) Kompressionsbelastungen zu, die aus dem ungleichen Längenwachstum des Herzens und der Perikardhöhle resultieren sollen.

In der vorliegenden Studie wurde die physikalische Plausibilität dieser Hypothese, die ich als wachstumsbedingtes Buckling bezeichne, zum ersten Mal experimentell geprüft. Anhand eines physikalischen Simulationsmodells konnte ich zeigen, dass wachstumsbedingtes Buckling eines geraden elastischen Stabs (Modell des Herzschlauchs) innerhalb einer ihn einengenden halbkugeligen Höhle (Modell der Perikardhöhle) eine Abfolge von Formänderungen erzeugen kann, die derjenigen entspricht, die bei der embryonalen Herzschleifenbildung beobachtet wird. Meine Experimente haben weiterhin gezeigt, dass durch Wachstum bedingtes Buckling unter bilateral symmetrischen Bedingungen links- und rechtshändige Helices in einem Zahlenverhältnis von nahezu 1:1 erzeugt. Bereits geringfügige Links- oder Rechtsverschiebungen des caudalen Endes des elastischen Stabs vor Beginn des simulierten Längenwachstums reichten aus, um den Bucklingprozess in eine Richtung zu lenken, bei der es ausschließlich zur Erzeugung von D- bzw. L-Loops kam. Die biologische Relevanz dieser am physikalischen Modell erhobenen Daten wird anhand von Beobachtungen an biologischen Modellen (Embryonen von Zebrafisch, Krallenfrosch, Axolotl, Huhn, Maus) diskutiert. Hierbei komme ich zu folgenden Schlüssen: (1.) Aus ungleichem Längenwachstum des Herzens und der Perikardhöhle resultierende Kompressions¬belastungen des Herzschlauchs dürften wichtige Beiträge zum Cardiac looping leisten. (2.) Asymmetrische Positionierungen des venösen Herzpols könnten diese Kräfte in Richtung einer 100%igen Erzeugung eines D- bzw. L-Loops lenken.