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Die Rolle der Phosphodiesterase 2 im Herzen

dc.contributor.advisorEl-Armouche, Ali Prof. Dr.
dc.contributor.authorLämmle, Simon
dc.date.accessioned2014-12-03T10:33:28Z
dc.date.available2014-12-03T10:33:28Z
dc.date.issued2014-12-03
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-994E-0
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-4801
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-4801
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-4801
dc.description.abstractHerzinsuffizienz ist ein weltweites Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität und Mortalität und immer noch schlechter Prognose. Ein charakteristisches Merkmal der molekularen und damit verbundenen strukturellen Veränderungen, die der terminalen Insuffizienz vorangehen ist die durch Desensitivierungsmechanismen vermittelte Abnahme des beta-adrenergen (β-AR) Signalmoleküls zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) auf der einen Seite und der gleichzeitigen Zunahme des von natriuretischen Peptiden (NP) und Stickstoffmonoxid (NO) generierten zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) auf der anderen Seite. Während hohe cAMP-Spiegel im Herzen als schädlich gelten, werden cGMP-abhängige Signalkaskaden vorwiegend als protektiv verstanden. Amplitude, Lokalisation und Halbwertszeit beider Signalmoleküle werden durch spezifische Enzyme, den Phosphodiesterasen (PDE) reguliert. Unter der PDE-Superfamilie wird die Isoform PDE2 als einzige von cGMP aktiviert, um dann verstärkt cAMP abzubauen und steht damit im Zentrum eines negativen Crosstalks dieser beiden Signalwege. PDE2 ist sowohl in der humanen als auch der experimentellen Herzinsuffizienz hochreguliert und scheint dort am β-AR Desensitivierungsprozess beteiligt zu sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die pathophysiologische Rolle der PDE2 im Herzen näher charakterisiert. Es wird gezeigt, dass die PDE2 nicht nur in Kardiomyozyten, sondern auch in kardialen Fibroblasten exprimiert wird. In Fibroblasten inhibieren cAMP/cGMP-Signalwege die Transformation von kardialen Fibroblasten (CF) zu Myofibroblasten (MyoCF), einem zellulären Phänotyp, der unter anderem mit der persistenten Fibrotisierung des erkrankten Herzgewebes in Verbindung gebracht wird. In CF führte eine Überexpression von PDE2 zu eine starken Abnahme der basalen und β2-AR-vermittelten cAMP-Synthese und war ausreichend, um in Abwesenheit exogener, pro-fibrotischer Stimuli die Transformation zum MyoCF zu induzieren. In Übereinstimmung zeigten funktionale Analysen mit künstlich hergestelltem Bindegewebe aus PDE2-überexprimierenden CF eine deutliche Zunahme der Gewebssteifigkeit. PDE2 übte keinen Einfluss auf basale oder durch das atriale NP generiertes cGMP aus und reduzierte nur partiell die NO-induzierte cGMP-Akkumulation. Interessanterweise waren beide Stimuli in der Lage, trotz niedriger cAMP-Spiegel die PDE2-induzierte CF-Transformation zum MyoCF zu verhindern und lassen daher eine Redundanz dieser beiden sonst so gegensätzlichen Signalwege vermuten. Zur Untersuchung von PDE2 in Kardiomyozyten wurde ein transgenes (TG) Mausmodell mit spezifischer kardialer Überexpression herangezogen. Die Basalcharakterisierung zeigte eine erniedrigte Herzfrequenz (HR) mit kompensatorisch erhöhter, basaler Kontraktionskraft, sowie eine verminderte Maximalantwort bezüglich der HR nach akuter β-AR Stimulation. Auf molekularer Ebene war dieser Phänotyp mit einer verminderten Phosphorylierung verschiedener β-AR Zielstrukturen wie Troponin I, Phospholamban und Ryanodinrezeptor-2 assoziiert. Langzeitstudien belegten, dass eine Überexpression von PDE2 keine pathologischen Konsequenzen hat, sondern im Gegenteil die durchschnittliche Lebensspanne der Tiere eher verlängerte. Erste Studien im Herzinsuffizienzmodel der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) zeigten bisher eine beständig erniedrigte HR und verminderte Wanddicken bei allerdings vergleichbarer Abnahme der kardialen Kontraktionskraft. Trotz der klaren Befunde und neuen Erkenntnisse über die vielfältige Rolle der PDE2 im Herzen lässt sich bisher noch nicht klar belegen, ob eine zusätzliche Aktivierung von myokardialen PDE2 tatsächlich im Sinne einer intrazellulären β-AR-Blockade die Progression zur Herzinsuffizienz verlangsamen oder verhindern könnte. Weitere darauf aufbauende Untersuchungen, wie z.B. eine akut induzierbare Aktivierung bzw. Deaktivierung in experimentellen Herzinsuffizienzmodellen könnten den Weg für die Entwicklung klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser viel versprechenden Zielstruktur ebnen.de
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.subject.ddc610
dc.titleDie Rolle der Phosphodiesterase 2 im Herzende
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe role of phosphodiesterase 2 in the heartde
dc.contributor.refereeEl-Armouche, Ali Prof. Dr.
dc.date.examination2014-11-14
dc.description.abstractengHeart failure is a worldwide health issue with high morbidity and mortality rates and always a poor prognostic outlook. A characteristic element of the molecular driven structural transformation, which precedes the terminal failure, is on one hand the reduction of the beta-adrenergic signal molecule cyclic adenosine monophosphate (cAMP), caused by a desensitization process, and on the other hand the increase of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), triggered from natriuretic peptides (NP) and nitrogen monoxide (NO). Whereas high cAMP levels are known to be detrimental to the heart, cGMP-dependent signal cascades are seen as heart protective. Amplitude, localization and half life of both signal molecules are regulated by specific enzymes, called Phosphodiesterases (PDE). PDE2 is the only known isoform in this PDE superfamily that gets activated from cGMP and then degrades cAMP at a higher rate and is therefore a centerpiece of a negative crosstalk between both signal pathways. PDE2 is found to be upregulated in human and experimental heart failure and may therefore be part of the beta-adrenergic deactivation process. In the context of this thesis we therefore had a closer look at the pathophysiological role of PDE2 in the heart. It was shown, PDE2 is expressed in cardiac myocytes as well in cardiac fibroblasts. In cardiac fibroblasts cAMP/cGMP signaling is inhibiting fibroblast (CF) transformation into myofibroblasts (MyoCF), a cellular phenotype that is related to the fibrotic remodeling of the diseased heart. In CF, a PDE2 overexpression caused a decrease of basal b2-adrenergic induced cAMP synthesis and was sufficient to induce the MyoCF transformation, even in the absence of exogenic, pro-fibrotic stimuli. In accordance, functional analysis of engineered connective tissue (ECT) of PDE2 overexpressing CF showed an increase in tissue stiffness. No PDE2 effect on basal or atrial NP induced cGMP was found, and PDE2 reduced only partially the NO-induced accumulation of cGMP. Interestingly, both stimuli are able to block the PDE2-induced CF transformation despite low cAMP levels. Therefore, there could be a redundancy of both, normally contrary, signal pathways. To investigate the role of PDE2 in cardiac myocytes, a transgenic (TG) mouse model with heart specific PDE2 overexpression was used. Basal characterization showed a lower heart rate (HR) and compensatory increased contractile force, and a reduced maximal response of HR after acute beta-adrenergic stimulation. On the molecular level, this phenotype showed a reduced phosphorylation of beta-adrenergic targets, like Troponin I, Phospholamban and Ryanodine receptor 2. Long time studies were able to prove, that there are no pathological consequences from a PDE2 overexpression, but rather an increased lifespan. Initial studies with the heart insufficiency model transverse aortic constriction (TAC) showed a robust decreased heart rate and reduced wall thickness, albeit similar reduction in cardiac contractile force. Despite these clear findings and new insights in the diverse role of PDE2 in the heart, it is still not fully elucidated weather an additional activation of PDE2 is able to decelerate or prevent the progression of heart failure by intracellular beta-adrenergic blockade. Subsequent studies, such as an acute induced activation or deactivation in experimental heart failure models, could pave the way for clinical applications for therapeutic modulation of this promising target.de
dc.contributor.coRefereeNikolaev, Viacheslav Dr.
dc.subject.engPDE2, cAMP, cGMP, failing heart, fibroblastde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-994E-0-6
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultät
dc.subject.gokfullMedizin (PPN619874732)
dc.identifier.ppn810596067


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