Die Reaktivierung der FMR1-Transkription in Fibroblasten von Patienten mit Fragilem-X-Syndrom durch Methotrexat

The reactivation of fmr1 transcritpion in fibroblasts from fragile X syndrom patients by methotrexate

by Benjamin Mielke
Doctoral thesis
Date of Examination:2015-01-21
Date of issue:2014-12-16
Advisor:Prof. Dr. Peter Huppke
Referee:Prof. Dr. Peter Huppke
Referee:Prof. Dr. Heidi Hahn
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-4833

 

 

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Abstract

English

The characteristical phenotype of patients with fragile X syndrome is caused by a loss of FMRP expression. In this connection a DNA hypermethylation of the promotor region leads to transcriptional silencing of the FMR1 gene. The aim of this study was to find out if methotrexate, that causes a hypomethylation of the DNA, could be a therapy option for FXS patients. Fibroblasts of fragile X syndrom patients were cultured and treated with methotrexate. It was possible to reactivate FMR1 transcription in these cells. However, FMRP expression could not be detected, as well as a methylation change in the promotor region of FMR1. Due to the missing detection of FMRP, probably methotrexate would not be a therapy option for patients with fragile X syndrome.
Keywords: FXS; Fagile X syndrome; MTX; Methotrexate; FMR1

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Das Fehlen des FMR1-Genprodukts FMRP ist ursächlich für die Entstehung des Phänotyps bei Patienten mit Fragilem-X-Syndrom. Es kommt hierbei auf Grund einer Hypermethylierung der DNA im Bereich der FMR1-Promotorregion zu einer Hemmung der Transkription. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Behandlung mit Methotrexat, welches eine Hypomethylierung der DNA verursacht, eine Therapieoption für Patienten mit Fragilem-X-Syndrom darstellt. Es wurden Fibroblasten von Patienten mit Fragilem-X-Syndrom kultiviert und währenddessen mit Methotrexat behandelt. Hierbei trat eine Reaktivierung der FMR1-Transkription auf, FMRP konnte allerdings nicht reproduzierbar detektiert werden. Auch in der Untersuchung des Methylierungsstatus der FMR1-Promotorregion zeigte sich nach Behandlung keine Reduktion der Methylierung. Der fehlende Nachweis von FMRP in den behandelten Patientenzellen macht es unwahrscheinlich, dass MTX im Rahmen dieser Erkrankung klinische Anwendung finden wird.
Schlagwörter: FXS; Fragiles-X-Syndrom; Methotrexat; MTX; FMR1
 
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