Basic leucine zipper and W2 domain-containing protein 2 (BZW2): A novel cardiac WNT component

Abstract

Die Regulation des Wnt/β-catenin Signalwegs ist nicht nur entscheidend für alle Stadien der kardialen Entwicklung, sondern auch für die Homöostase im adulten Herzen. Tatsächlich ist die Aktivierung des Wnt/β-catenin Signalwegs mit dem pathologischen Herz-Remodeling assoziiert. Ein besseres Verständnis der Regulation des Wnt/β-catenin Signalwegs bei Herzinsuffizienz könnte die Identifikation potentieller Faktoren zum Blockieren des pathologischen Herz-Remodelings und/oder das Aktivieren der endogenen Regeneration ermöglichen. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Identifikation von gewebespezifischen Regulatoren des Wnt/β-catenin Signalwegs im Herzen. Frühere Arbeiten unserer Gruppe identifizierten basic leucine zipper and W2 domains containing protein (BZW) 2 als einen kardialen Interaktionspartner von β-catenin und KLF15. Die Rolle von BZW2 im Wnt/β-catenin Signalweg bei der Kardiogenese und der Homöostase des adulten Herzens war das Thema dieser Studie. Eine Analyse des BZW2-Proteins zeigte, dass die mutmaßliche ZIP und bZIP umfassende Domäne wichtig für die nukleare Lokalisation ist. Die Expression von BZW2 hat sich als bedeutsam im adulten Herzen, aber auch während der embryonalen Kardiogenese erwiesen. Eine niedrige BZW2-Expression ist für die effektive Bildung des kardialen Mesoderms notwendig, denn es kam unter BZW2-Überexpression zu einem Abbruch der Kardiomyozytenbildung in einem Modell der in vitro Kardiogenese. Dennoch war die BZW2-Expression nicht entscheidend für die Embryogenese, was auf eine kompensatorische Funktion verwandter Proteine hindeuten könnte. Interessanterweise war BZW2 für den Erhalt der normalen Herzfunktion und während der Reaktion auf Stress notwendig. Obwohl BZW2 die Wnt-Transkriptionsaktivität in vitro nicht signifikant inhibiert hat, resultierte das Fehlen von BZW2 in de novo Synthese von β-catenin spezifisch im adulten Herzgewebe in vivo. Außerdem wurde BZW2 selbst durch den Wnt/β-catenin Signalweg reguliert, was auf seine Rolle als regulatorischer Rückkopplungsfaktor in vivo hindeutet. Zusammenfassend identifizierte diese Arbeit einen neuen herzgewebespezifischen Faktor des Wnt/β-catenin Signalwegs auf einer neuen Regulationsebene und demonstrierte seine Relevanz für die normale Herzhomöostase. Angesichts der ubiquitären Expression und der vielfältigen Funktionen von β-catenin könnte die gewebespezifische Modulation neue Therapieoptionen darstellen.