Relevanz des Wnt/β-Catenin-Signalwegs für die Radiotherapieresistenz des kolorektalen Karzinoms
Wnt/β-catenin signaling mediates resistance of colorectal cancer to radiotherapy
von Sebastian Reineke
Datum der mündl. Prüfung:2016-08-03
Erschienen:2016-07-11
Betreuer:Dr. Marian Grade
Gutachter:Prof. Dr. Tobias Pukrop
Gutachter:Prof. Dr. Matthias Dobbelstein
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http://dx.doi.org/10.53846/goediss-5737
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Zusammenfassung
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The clinical response of rectal carcinomas to preoperative radiotherapy is highly heterogeneous, ranging from complete remission to total resistance. Unfortunately, patients with a resistant tumour are challenged with a worse prognosis. However, despite the urgent clinical need, no targeted approach sensitizing a priori resistant tumours to irradiation has been established in daily clinical routine. In previous studies, we demonstrated that TCF4, a transcription factor of Wnt/β-catenin signalling, is differentially expressed between responders and non-responders and that inhibition of TCF4 sensitizes a priori resistant colorectal cancer cells to irradiation. To further investigate whether this is a TCF4 inherent function or Wnt/β-catenin signalling dependent, we inhibited β-catenin, another key molecule in Wnt/β-catenin signalling in the cell lines SW480, SW837, LS1043 and RPE. Subsequently, we investigated the resistance of the cells to irradiation. The inhibition of Wnt/β-catenin signalling via siRNA-mediated silencing of β-catenin leads to significant sensitization of SW480, SW837 and LS1043 cells. However, this effect could be only partially recreated by treatment with the small molecule inhibitor XAV939. Taken together, the Wnt/β-catenin signalling seems to play a central role in mediating radio- resistance of colorectal cancer and represents a potential therapeutic target in future therapeutic applications. The aim of future studies will be the investigation of the underlying mechanisms regulating radio-resistance and its transfer to in vivo models.
Keywords: Wnt/β-catenin signaling; radiotherapy; Colorectal cancer; resistance; sensitization
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Das Ansprechen primärer Rektumkarzinome auf eine präoperative Radiochemotherapie ist äußerst heterogen. Resistente Karzinome stellen aufgrund der schlechteren Prognose ein großes klinisches Problem dar. Ziel ist daher eine Individualisierung der Therapie und die Identifikation neuer therapeutischer Angriffspunkte, um resistente Tumoren für die Therapie zu sensibilisieren. In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass zwischen Respondern und Nonrespondern TCF4, ein Transkriptionsfaktor des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, differentiell exprimiert ist. Zudem führt die Herunterregulation von TCF4 in kolorektalen Karzinomzelllinien zu einer Radiotherapiesensibilisierung.
Um zu untersuchen, ob es sich um eine TCF4-spezifische Beobachtung handelt oder ob der Wnt/β-Catenin-Signalweg Radiotherapieresistenz vermittelt, wurde dieser Signalweg in den Zelllinien SW480, SW837, LS1034 und RPE inhibiert. Anschließend wurde die Radiotherapieresistenz der Zellen untersucht.
Die Inhibition des Wnt/β-Catenin-Signalwegs mittels siRNA gegen β-Catenin führte zu einer signifikanten Radiotherapiesensibilisierung von SW480, SW837 und LS1034. Die Behandlung von kolorektalen Karzinomzelllinien und der Normalzelllinie RPE mit dem kleinmolekularen Wnt/β-Catenin-Signalweg-Inhibitor XAV939 führte zum Teil zu einer Radiotherapiesensibilisierung.
Insgesamt scheint der Wnt/β-Catenin-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Radio(chemo)resistenz zu spielen und stellt somit ein potentielles therapeutisches Ziel für zukünftige Therapieansätze des Rektumkarzinoms dar. Zudem wurde dem Wnt/β-Catenin-Signalweg eine weitere biologische Bedeutung zugeordnet. Ziel zukünftiger Bemühungen ist die weitere Validierung dieser Ergebnisse, die Aufdeckung der zugrunde liegenden Mechanismen und die Übertragung in ein in-vivo-Modell.
Schlagwörter: Wnt/β-Catenin-Signalweg; Radiotherapie; kolorektales Karzinom; Resistenz; Sensibilisierung
