Die Funktion von CX3CR1 in einem spontanen Modell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis
The function of CX3CR1 in a spontaneous model of experimental autoimmune encephalomyelitis
von Heiko Hollasch
Datum der mündl. Prüfung:2016-10-18
Erschienen:2016-08-16
Betreuer:Prof. Dr. Christine Stadelmann-Nessler
Gutachter:Prof. Dr. Alexander Flügel
Gutachter:Prof. Dr. Martin Oppermann
Zum Verlinken/Zitieren:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-5805
Dateien
Name:eDiss Heiko Hollasch 26032015.pdf
Size:14.6Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
Lizenzbestimmungen:
Zusammenfassung
Englisch
Multiple sclerosis is an inflammatory autoimmune disease of the central nervous system. The best method to reflect the clinically and pathologically heterogeneous disease in animal models is an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Inflammatory lesions of an EAE are, apart from lymphocytes, characterized by monocytes/macrophages. The chemokine receptor CX3CR1 examined in this study can be found on murine monocytes of the blood and is expressed there at different degrees. In the central nervous system, the receptor is expressed on microglia whereas the ligand fractalkine (CX3CL1) is expressed constitutively and, thus, independently of inflammations on neurons. According to several animal models of neurological diseases, this interaction has different effects. This study examines whether in a spontaneous EAE model CX3CR1-deficient OSE mice differ from CX3CR1-competent mice with regard to spontaneous EAE incidence, disease progression and lesion pathology. In this model, CR3CR1-deficient OSE mice have an increased incidence (54% vs. 32%), but a milder disease progression compared to receptor wild types. Corresponding to the milder disease progression, in the acute phase CX3CR1-deficient OSE mice show, from a histopathological perspective, smaller demyelinated lesions of the spinal white substance and less meningeal spinal inflammatory infiltrates with significantly less infiltration of macrophage. They show less neuronal damage in the spinal grey substance. In the chronic phase of the disease, a reduced infiltration of inflammatory cells without major differences between OSE CX3CR1-deficient mice and receptor wild types can be observed. From a molecular-biological view, OSE CX3CR1-deficient mice show an increased expression of IL-17a during the acute phase of the disease. The enhanced EAE incidence in OSE CX3CR1-deficient mice is most likely due to the increased generation of encephalitogenic 2D2 T cells in the intestines in this spontaneous EAE model. The milder progression of the disease observed for CX3CR1-deficient mice suggests that CX3CR1 plays a role for the migration of monocytes into the inflamed central nervous system. The present work is the basis for further studies in which the role played by fractalkine CX3CR1 interaction for cortical pathology in EAE models will be examined.
Keywords: spontaneous model of EAE; CX3CR1; OSE; fractalkine; IL-17a
Weitere Sprachen
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des
Zentralnervensystems. Die klinisch und pathologisch heterogene Erkrankung wird im
Tiermodell am besten durch eine experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE)
abgebildet. Entzündliche Läsionen einer EAE sind neben Lymphozyten durch
Monozyten/ Makrophagen gekennzeichnet. Der in dieser Arbeit untersuchte
Chemokinrezeptor CX3CR1 findet sich auf murinen Monozyten des Blutes und wird
dort unterschiedlich hoch exprimiert. Im ZNS werden der Rezeptor auf Mikroglia und
der Ligand Fraktalkin (CX3CL1) konstitutiv und somit entzündungsunabhängig auf
Neuronen exprimiert. In verschiedenen Tiermodellen neurologischer Erkrankungen
wurden unterschiedliche Auswirkungen dieser Interaktion beschrieben.
Die vorliegende Studie untersucht die Fragestellung, ob sich in einem spontanen
EAE-Modell CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse von CX3CR1-kompetenten OSEMäusen
hinsichtlich spontaner EAE-Inzidenz, Erkrankungsverlauf und
Läsionspathologie unterscheiden. CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse zeigen in diesem
Modell eine erhöhte Inzidenz (54% vs. 32%), aber einen milderen Krankheitsverlauf
gegenüber Rezeptor-Wildtypen. Dem milderen Krankheitsverlauf entsprechend
weisen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse histopathologisch in der akuten Phase
kleinere demyelinisierte Läsionen der spinalen weißen Substanz und geringere
meningeale spinale entzündliche Infiltrate auf mit einer signifikant geringeren
Makrophageninfiltration in den Läsionen. In der spinalen grauen Substanz zeigen sie
eine mildere neuronale Schädigung. In der chronischen Krankheitsphase findet sich
eine reduzierte Infiltration von Entzündungszellen ohne signifikanten Unterschied
zwischen OSE CX3CR1-defizienten Mäusen und Rezeptorwildtypen.
Molekularbiologisch zeigen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse eine verstärkte
Expression von IL-17a in der akuten Krankheitsphase.
Die erhöhte EAE-Inzidenz in CX3CR1-defizienten OSE-Mäusen ist am ehesten auf
ein vermehrte Generierung von enzephalitogenen 2D2 T-Zellen im Darm in diesem
spontanen EAE-Modell zurückzuführen. Der mildere Krankheitsverlauf bei CX3CR1-
defizienten Mäusen weist auf eine Bedeutung von CX3CR1 in der Migration von
Monozyten in das entzündete ZNS hin. Die vorliegende Arbeit ist die Grundlage für
weiterführende Studien, in welchen die Bedeutung der Fraktalkin-CX3CR1-Interaktion
für kortikale Pathologie bei der EAE untersucht werden wird.