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Die Funktion von CX3CR1 in einem spontanen Modell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis

dc.contributor.advisorStadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr.
dc.contributor.authorHollasch, Heiko
dc.date.accessioned2016-08-16T09:48:06Z
dc.date.available2016-10-25T22:50:05Z
dc.date.issued2016-08-16
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0028-8800-C
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-5805
dc.description.abstractDie Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems. Die klinisch und pathologisch heterogene Erkrankung wird im Tiermodell am besten durch eine experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) abgebildet. Entzündliche Läsionen einer EAE sind neben Lymphozyten durch Monozyten/ Makrophagen gekennzeichnet. Der in dieser Arbeit untersuchte Chemokinrezeptor CX3CR1 findet sich auf murinen Monozyten des Blutes und wird dort unterschiedlich hoch exprimiert. Im ZNS werden der Rezeptor auf Mikroglia und der Ligand Fraktalkin (CX3CL1) konstitutiv und somit entzündungsunabhängig auf Neuronen exprimiert. In verschiedenen Tiermodellen neurologischer Erkrankungen wurden unterschiedliche Auswirkungen dieser Interaktion beschrieben. Die vorliegende Studie untersucht die Fragestellung, ob sich in einem spontanen EAE-Modell CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse von CX3CR1-kompetenten OSEMäusen hinsichtlich spontaner EAE-Inzidenz, Erkrankungsverlauf und Läsionspathologie unterscheiden. CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse zeigen in diesem Modell eine erhöhte Inzidenz (54% vs. 32%), aber einen milderen Krankheitsverlauf gegenüber Rezeptor-Wildtypen. Dem milderen Krankheitsverlauf entsprechend weisen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse histopathologisch in der akuten Phase kleinere demyelinisierte Läsionen der spinalen weißen Substanz und geringere meningeale spinale entzündliche Infiltrate auf mit einer signifikant geringeren Makrophageninfiltration in den Läsionen. In der spinalen grauen Substanz zeigen sie eine mildere neuronale Schädigung. In der chronischen Krankheitsphase findet sich eine reduzierte Infiltration von Entzündungszellen ohne signifikanten Unterschied zwischen OSE CX3CR1-defizienten Mäusen und Rezeptorwildtypen. Molekularbiologisch zeigen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse eine verstärkte Expression von IL-17a in der akuten Krankheitsphase. Die erhöhte EAE-Inzidenz in CX3CR1-defizienten OSE-Mäusen ist am ehesten auf ein vermehrte Generierung von enzephalitogenen 2D2 T-Zellen im Darm in diesem spontanen EAE-Modell zurückzuführen. Der mildere Krankheitsverlauf bei CX3CR1- defizienten Mäusen weist auf eine Bedeutung von CX3CR1 in der Migration von Monozyten in das entzündete ZNS hin. Die vorliegende Arbeit ist die Grundlage für weiterführende Studien, in welchen die Bedeutung der Fraktalkin-CX3CR1-Interaktion für kortikale Pathologie bei der EAE untersucht werden wird.de
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleDie Funktion von CX3CR1 in einem spontanen Modell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitisde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe function of CX3CR1 in a spontaneous model of experimental autoimmune encephalomyelitisde
dc.contributor.refereeFlügel, Alexander Prof. Dr.
dc.date.examination2016-10-18
dc.description.abstractengMultiple sclerosis is an inflammatory autoimmune disease of the central nervous system. The best method to reflect the clinically and pathologically heterogeneous disease in animal models is an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Inflammatory lesions of an EAE are, apart from lymphocytes, characterized by monocytes/macrophages. The chemokine receptor CX3CR1 examined in this study can be found on murine monocytes of the blood and is expressed there at different degrees. In the central nervous system, the receptor is expressed on microglia whereas the ligand fractalkine (CX3CL1) is expressed constitutively and, thus, independently of inflammations on neurons. According to several animal models of neurological diseases, this interaction has different effects. This study examines whether in a spontaneous EAE model CX3CR1-deficient OSE mice differ from CX3CR1-competent mice with regard to spontaneous EAE incidence, disease progression and lesion pathology. In this model, CR3CR1-deficient OSE mice have an increased incidence (54% vs. 32%), but a milder disease progression compared to receptor wild types. Corresponding to the milder disease progression, in the acute phase CX3CR1-deficient OSE mice show, from a histopathological perspective, smaller demyelinated lesions of the spinal white substance and less meningeal spinal inflammatory infiltrates with significantly less infiltration of macrophage. They show less neuronal damage in the spinal grey substance. In the chronic phase of the disease, a reduced infiltration of inflammatory cells without major differences between OSE CX3CR1-deficient mice and receptor wild types can be observed. From a molecular-biological view, OSE CX3CR1-deficient mice show an increased expression of IL-17a during the acute phase of the disease. The enhanced EAE incidence in OSE CX3CR1-deficient mice is most likely due to the increased generation of encephalitogenic 2D2 T cells in the intestines in this spontaneous EAE model. The milder progression of the disease observed for CX3CR1-deficient mice suggests that CX3CR1 plays a role for the migration of monocytes into the inflamed central nervous system. The present work is the basis for further studies in which the role played by fractalkine CX3CR1 interaction for cortical pathology in EAE models will be examined. de
dc.contributor.coRefereeOppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.engspontaneous model of EAEde
dc.subject.engCX3CR1de
dc.subject.engOSEde
dc.subject.engfractalkinede
dc.subject.engIL-17ade
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0028-8800-C-1
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullGOK-MEDIZINde
dc.description.embargoed2016-10-25
dc.identifier.ppn869469002


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