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dc.contributor.advisor Reichardt, Holger Prof. Dr.
dc.contributor.author Helbron, Kai-Torben
dc.date.accessioned 2016-10-25T08:54:07Z
dc.date.available 2016-10-26T22:50:06Z
dc.date.issued 2016-10-25
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002B-7C40-4
dc.description.abstract Die T-Zell akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL) ist eine aggressive Krebserkrankung mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit und insgesamt schlechter Prognose, die häufig durch ein fehlreguliertes, meist konstitutiv aktives Notch1 gekennzeichnet ist. Ungeachtet der wichtigen Rolle von Notch1 in der T-Zell-Entwicklung sind die genauen Mechanismen, mit denen ein fehlreguliertes Notch1-Signal zur Karzinogenese führt, bislang unverstanden. Diese Fragen können mithilfe eines Rattenmodells (NICA-Ratten), das durch die transgene Expression von konstitutiv aktivem Notch1IC in Thymozyten charakterisiert ist, untersucht werden. Diese Tiere entwickeln mit hoher Inzidenz thymische Lymphome, welche sich durch unerwartete phänotypische Eigenschaften und eine rasche leukämische Aussaat auszeichnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Rattenmodell der T-ALL verwendet, beim dem es durch adoptiven Transfer von Lymphomzellen aus NICA-Ratten in syngene Wirte kurzfristig zu neuem und aggressivem Tumorwachstum ähnlich der humanen Variante kommt. Histologische und durchflusszytometrische Analysen offenbarten die initiale Infiltration in Lymphknoten und Knochenmark, bevor im Zuge der anschließenden leukämischen Phase nicht-lymphatische Organe kleinherdig durchsetzt wurden. Die aus den Wirten extrahierten Lymphomzelllinien zeigten einen heterogenen Phänotyp und eine ausgeprägte Neigung zur Spontanapoptose ex vivo. Die Abwesenheit zytotoxischer T-Zellen im Wirt hatte keinen Einfluss auf die Lymphometablierung und -progression, was möglicherweise auf die geringe Expression von MHC-I Molekülen zurückzuführen ist. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden neue Therapieansätze in der Behandlung der Notch1-abhängigen T-ALL getestet. Da der routinemäßige Einsatz von Glukokortikoiden (GC) durch das Auftreten schwerer Nebenwirkungen und Resistenzen gekennzeichnet ist, wurde als Ansatz zur ihrer Optimierung liposomal verpacktes Prednisolon mit freiem Dexamethason in der Therapie von T-ALL in vivo im Tiermodell verglichen. Die alternative Darreichungsfom war durch ein auffallendes Wirkdefizit im lymphatischen System und ein schlechteres Gesamtüberleben gekennzeichnet. Als potentielle Ursache der rasch einsetzenden GC-Resistenz im Zuge der repetitiven Dex-Behandlung konnte eine Herunterregulierung des GC-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde die Frage adressiert, inwieweit eine medikamentöse Hemmung von NF-κB durch die Verwendung des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib eine therapeutische Wirkung auf die T-ALL im Rattenmodell entfalten würde. Hierzu wurde Bortezomib im direkten Vergleich mit Dexamethason in vivo evaluiert. Die Monotherapie mit Bortezomib zeigte eine dem Dexamethason vergleichbare Wirkung in den Lymphknoten, andererseits korrelierte ein signifikantes Wirkdefizit in Milz, Knochenmark und Blut mit einem insgesamt schlechteren Gesamtansprechen. Ferner legten die gewonnenen Daten nahe, dass Bortezomib eine GC-Resistenz der T-ALL mit konstitutiv aktivem Notch1 in vivo nicht zu überwinden vermag. Zusammengefasst wurden im Rahmen dieser Arbeit neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Notch1-abhängigen T-ALL gewonnen und darüber hinaus limitierte Therapieeffizienzen neuartiger Behandlungsansätze mit liposomalem Prednisolon und dem Proteasominhibitor Bortezomib im Vergleich zu freiem Dex in vivo aufgedeckt. Im Hinblick auf die Erfassung der Pathomechanismen sowie auf die Entwicklung neuer Therapieansätze bietet die Möglichkeit des adoptiven Lymphomtransfers und der Generierung von neuem aggressivem Wachstum im Wirt mit hoher Analogie zur humanen Erkrankung ideale Voraussetzungen, um die Rolle von Notch1 in der der T-ALL zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten somit zu einer Verbesserung von spezifischer Risikostratifizierung, Behandlungs-möglichkeit und Prognose der an T-ALL erkrankten Patienten beitragen. de
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Untersuchungen zur Pathogenese und Therapie der Notch1-abhängigen T-ALL in einem transgenen Rattenmodell. de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Investigation of pathogenesis and therapy of Notch1 dependent T-ALL in a transgenic rat model de
dc.contributor.referee Hahn, Heidi Prof. Dr.
dc.date.examination 2016-10-18
dc.description.abstracteng Acute T lymphoblastic leukemia/lymphoma (T-ALL) is an aggressive cancer with high recurrence rate and poor prognosis. Dysregulated Notch signaling accounts for the majority of T-ALL cases in humans. Despite of the important role of Notch1 in T cell development the exact mechanism involved in lymphomagenesis remains still unclear. These questions can be addressed by a Notch1IC transgenic rat model (NICA) in which constitutively active Notch1IC is expressed in thymocytes. NICA rats develop with high incidence large thymic lymphomas that enter a leukemic phase and display a number of unexpected features. The present work established a rat model of T-ALL, in which the adoptive transfer of thymic lymphoma cells into syngeneic hosts induces new and aggressive tumor growth similar to the human variants. Histological and flow cytometry analysis revealed tumor cells in the lymphoid organs and bone marrow and after a leukemic phase non-lymphoid organs were infiltrated as well. Unexpectedly, lymphoma cells extracted from infected host showed a heterogeneous phenotype and a marked inclination to spontaneous apoptosis ex vivo. Interestingly, the absence of cytotoxic T lymphocyte in host has no influence on likelihood to induce new tumor growth, which is perhaps due to the low major histocompatibility complex (MHC) class I expression on the cell surface of lymphoma cells. Furthermore, new therapeutics approach in the treatment of Notch1 dependent T-ALL was tested. Since the usual application of glucocorticoids is limited by severe adverse effects and resistance, the experimental approach of liposomal corticosteroids was compared directly with free high dose dexamethasone in a treatment trial on T-ALL in an in vivo rat model. Interestingly, the alternate delivery form was marked with a remarkable deficit of impact on lymphatic system and a lower overall survival. Potential cause for early occurring GC resistance in the course of repetitive application of dexamethasone was shown as a downregulation of the glucocorticoid receptor. Besides, drug-induced inhibition of the NF-κB pathway by the proteasome inhibitor bortezomib was also investigated head-to-head against dexamethasone in an in vivo T-ALL rat model. Monotherapy with bortezomib showed comparable effects in lymph nodes. Otherwise, a significant deficit of impact in spleen, bone marrow and blood correlated with worse overall survival. Collectively, the present work established a rat model and gained novel insights into pathogenesis of Notch1 dependent T-ALL. Additionally, new treatment approaches like liposomal glucocorticoids and the proteasome inhibitor bortezomib uncovered their limited effects in direct comparison to free dexamethasone in vivo. With regard to new findings of underlying pathomechanism and to the development of new therapeutic approaches the adoptive transfer of lymphoma cells into syngeneic hosts and the ability of the lymphoma cells to induce new tumor growth in analogy to the human disease provide an optimal opportunity to investigate the role of Notch1 in the development of T-ALL. The results of the present work may help to further elucidate the pathology of T-ALL and to improve risk stratification, therapeutic options and prognosis of patients with T-ALL. de
dc.contributor.coReferee Oppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.ger Notch1 de
dc.subject.ger Bortezomib de
dc.subject.ger Dexamethason de
dc.subject.ger Transgenes Rattenmodell de
dc.subject.ger T-ALL de
dc.subject.ger Proteasomhemmung de
dc.subject.ger Liposomen de
dc.subject.eng notch1 de
dc.subject.eng bortezomib de
dc.subject.eng liposomal corticosteroids de
dc.subject.eng proteasome inhibitor de
dc.subject.eng dexamethasone de
dc.subject.eng transgenic rat model de
dc.subject.eng T-ALL de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002B-7C40-4-6
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Immunologie {Medizin} (PPN619875453) de
dc.subject.gokfull Hämatologie (PPN61987581X) de
dc.description.embargoed 2016-10-26
dc.identifier.ppn 870991728

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