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Der Einfluss oraler Vitamin-D-Gabe auf das Immunsystem der Maus bei der experimentellen E.-coli-Meningitis

dc.contributor.advisorDjukic, Marija PD Dr.
dc.contributor.authorSostmann, Nadine Margarete
dc.date.accessioned2018-02-16T10:16:49Z
dc.date.available2018-03-12T23:50:49Z
dc.date.issued2018-02-16
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E356-B
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6727
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleDer Einfluss oraler Vitamin-D-Gabe auf das Immunsystem der Maus bei der experimentellen E.-coli-Meningitisde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe influence of oral vitamin D administration on the mouse immune system in experimental E. coli meningitisde
dc.contributor.refereeDjukic, Marija PD Dr.
dc.date.examination2018-03-05
dc.description.abstractgerDie bakterielle Meningitis, welche besonders Früh- und Neugeborene sowie geriatrische und immunsupprimierte Menschen betrifft, stellt eine gravierende Infektion des Zentralnervensystems dar. Trotz einer Antibiotikatherapie führt diese Erkrankung bei 20 % der Patienten zum Tod. Nach dem Überleben der Krankheit können in bis zu 70 % der Fälle neurologische und neuropsychologische Spätfolgen auftreten. Des Weiteren erschwert der Anstieg mulitiresistenter Erregerstämme, wie z. B. des E. coli, die Therapie erheblich. Hinsichtlich der Suche nach neuen Therapieansätzen zeigen Studien, dass das Vitamin D eine wichtige Rolle bei der Infektionsbekämpfung hat und Entzündungsreaktionen von Immunzellen kontrolliert. Die Pathophysiologie des Wirkmechanismus von Vitamin D im ZNS bei der E.-coli-Meningitis wurde bisher noch nicht dargestellt. Infolgedessen sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob eine orale Vitamin-D-Gabe zu einer erhöhten Infektionsresistenz des Gehirns gegenüber E.-coli-Infektionen und zu einer verringerten Sterblichkeit in vivo führte. Die Hypothese war, dass Mäuse, die mit Vitamin D angereichertes Futter erhielten, eine höhere Infektionsresistenz gegenüber Mäusen mit einer niedrigen Vitamin-D-Aufnahme zeigten. Mit Hilfe der in-vivo-Experimente wurde untersucht, ob Vitamin D nach intrazerebraler Infektion mit E.-coli-Erregern den klinischen Verlauf der Infektion, die Bakterientiter, die meningeale Leukozyteninfiltration sowie die Entzündungsreaktion von Zytokinen und Chemokinen beeinflusste. Hierzu erhielt die erste Gruppe eine Diät mit einer Standard-Vitamin-D-Konzentration, die zweite eine verringerte und die dritte eine erhöhte Vitamin-D-Konzentration. Mit diesen Experimenten konnte zum ersten Mal ein nachteiliger Effekt eines Vitamin-D-Mangels auf das Überleben von Mäusen bei der experimentellen E.-coli-Meningitis nachgewiesen werden. Mäuse mit einem Vitamin-D-Mangel starben eher und häufiger als Mäuse, die eine normale oder eine Vitamin-D-reiche Ernährung erhielten. Außerdem überlebten am Ende des Versuches weniger Vitamin-D-Mangel-ernährte-Mäuse als in den anderen beiden Gruppen. Die Versuche zeigten, dass eine Vitamin-D-Supplementierung zu einer signifikant erhöhten Produktion des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 führte und zu einer signifikant verringerten Produktion des proinflammatorischen Zytokins IL-6 im Kleinhirn. Hieraus lässt sich ableiten, dass bereits eine Ernährung mit einer Standard-Vitamin-D-Konzentration (1500 IE/kg Futter) ausreicht, um die Anfälligkeit des Gehirns gegenüber einer E.-coli-Meningitis zu verringern. In dieser Studie konnte jedoch kein Vorteil hoher Vitamin-D-Dosen (75000 IE/kg Futter) im Vergleich zur Standard-Diät bezüglich Überleben und Krankheitsschwere gezeigt werden. Einen weiteren Ansatz, der bisher noch nicht erforscht wurde, stellt die mögliche unterstützende protektive Funktion des Vitamin D bei der Antibiotikatherapie dar. Zukünftig soll die detaillierte Aufklärung der Pathophysiologie des Vitamin D und der damit verbundenen Aktivierung der Zytokin-/Chemokin-Kaskade ermöglichen, gezielt in die Immunantwort des ZNS einzugreifen und sowohl die Letalität als auch die neurologischen Spätfolgen der Erkrankung unter antibiotischer Therapie zu verringern.de
dc.description.abstractengThe bacterial meningitis, which affects neonates and premature infants as well as geriatric and immunocompromised people, represents a serious infection of the central nervous system. Despite antibiotic therapy this disease leads to death in 20 % of the cases. Even after the survival of the disease neurological and neuropsychological late effects may occur in up to 70 %. Furthermore, the increase of multiresistant strains such as E. coli may complicate the therapy considerably. Current studies show that vitamin D plays an important role in the fight against infection and inflammatory reactions of immune cells. The pathophysiology of the mechanism of action of vitamin D in the central nervous system in the E. coli meningitis has not yet been shown. As a consequence, this study aims to show whether an oral vitamin D supplementation may lead to an increased resistance to infection of the brain in E. coli infections and to a reduced mortality in vivo. The hypothesis was that mice with vitamin D enriched feed were observed to have a higher resistance to infection than mice with a low vitamin D intake. With the help of the in vivo experiments, it was examined whether vitamin D has an influence on the clinical course of infection, the bacterial titers, the meningeale leukocyte infiltration, as well as the inflammatory response of cytokines and chemokines after intracerebral infection with E. coli pathogens. For this purpose the first group received a diet with a standard vitamin D concentration, the second one a reduced and the third group an increased vitamin D concentration. For the first time these experiments detected an adverse effect of vitamin D deficiency on the survival of mice in experimental E. coli meningitis. Mice with a vitamin D deficiency died sooner and more frequently than those with a normal or vitamin D rich diet. At the end of the trial those mice fed with low vitamin D concentration survived less than those in the other two groups. The tests showed that a vitamin D supplementation led to a significantly increased production of antiinflammatory cytokine IL-10 and led to a significantly reduced production of the proinflammatory cytokine IL-6 in the cerebellum. It can be deduced that a diet with a standard vitamin D concentration (1500 IU/kg of feed) is already sufficient to reduce the susceptibility of the brain to E. coli meningitis. In this study no advantage of high doses of vitamin D (75000 IU/kg of feed) was shown in comparison to the standard diet with regard to survival and disease severity. Another approach, which has not yet been researched, is the possible supportive protective function of vitamin D in the antibiotic therapy. In the future the detailed elucidation of the pathophysiology of vitamin D and the associated activation of cytokine/chemokine cascade may lead to changes in the immune response of the CNS and reduce the lethality as well as late neurological consequences of the disease under antibiotic therapy.de
dc.contributor.coRefereeLühder, Fred PD Dr.
dc.subject.gerbakterielle Meningitisde
dc.subject.gerE. colide
dc.subject.gerVitamin Dde
dc.subject.gerZytokine/Chemokinede
dc.subject.engbacterial meningitisde
dc.subject.engE. colide
dc.subject.engvitamin Dde
dc.subject.engcytokines/chemokinesde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E356-B-3
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMedizin (PPN619874732)de
dc.subject.gokfullNeurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247)de
dc.subject.gokfullPathologie / Pathologische Anatomie / Histopathologie / Zytopathologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875674)de
dc.subject.gokfullImmunologie / Allergologie / Umweltmedizin / Medizinische Ökologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875445)de
dc.description.embargoed2018-03-12
dc.identifier.ppn1014290295


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