Geschlechtsabhängige Expression renaler und hepatischer Transporter für organische Anionen und Kationen

Sex-dependent expression of renal and hepatic organic anion and cation transporters

by Maja PD Dr. Henjakovic
Habilitation
Date of Examination:2016-04-11
Date of issue:2018-03-13
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6768

 

 

Files in this item

Name:Habilitationsschrift_M.Henjakovic.pdf
Size:4.38Mb
Format:PDF
Description:Habilitationsschrift

The following license files are associated with this item:

Abstract

English

Transporter proteins of the solute carrier (SLC)- and ATP binding cassette (ABC)-gene family are responsible for the uptake and secretion of substances , e.g. therapeutic drugs. Clinic relevant renal SLC are the organic anion transporter 1 (OAT1), OAT3 and organic cation transporter 2 (OCT2) which take up drugs form the blood into the proximal tubule cell of the kidney. The ABC-transporter multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), MRP4 and multidrug resistance protein 1 are expressed in the liver and kidney and transport substances out of the cells. The expression of those transporters in healthy kidney and liver is sex differentially regulated, however the molecular mechanism is still unknown. The sex-dependent expression of renal transporters was shown in ZSF1-rats (a model for type 2 diabetes). The greatest difference was seen for Oat2 expression. The human OAT2 protein interacts with a high affinity to the loop-diuretic furosemide in vitro. In the liver of ZSF1-rats the mRNA amount of Oat3 and various enzymes involved in hepatic metabolism are sex-dependently expressed. We could show that the androgen-testosterone-complex does not influence the male-dominant expression of Oat1- and Oat3 transporters in rats. The transcription factor B-cell CLL/lymphoma 6 (BCL6) was identified as potential activator of Oat1 and Oat3. BCL6 activates the human OAT1 promoter, too. The BCL6 dependent transcriptional regulation was dependent on hepatocyte nuclear factor 1α (HNF1α). Since HNF1α influences promoter of various SLC- and ABC-transporters, the interaction of HNF1α and BCL6 with respect to their sex-dependent regulation needs to be further investigated. The sex-dependent transporter expression shall be taken into account in drug development and testing of new drugs.
Keywords: organic anion transporter; sex-different expression; OAT1; OAT2; OAT3; BCL6; HNF1α

German

Die Transportproteine der solute carrier (SLC)- und ATP binding cassette (ABC)-Gen-Familie sind für die Aufnahme und die Sekretion von Substanzen, wie z.B. von Arzneimitteln verantwortlich. Zu den klinisch-relevanten, renalen SLCs gehören die Organische-Anionen-Transporter 1 (OAT1), OAT3 und Organische-Kationen-Transporter 2 (OCT2), die Substanzen aus dem Blut in die proximalen Tubuluszellen der Nieren aufnehmen. Die ABC-Transporter Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2), MRP4 und Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) sind in den Nieren und der Leber exprimiert und transportieren Substanzen aus den Zellen. Die Expression dieser Transporter wird in den Nieren und der Leber gesunder Ratten geschlechtsspezifisch durch einen zunächst unbekannten molekularen Mechanismus reguliert. Wir konnten die geschlechtsabhängige Expression renaler Transporter in ZSF1-Ratten (einem Model für Diabetes Typ 2) nachweisen. Die größten Änderungen wurden für Oat2 gefunden. Das humane OAT2-Protein interagierte in einem in vitro Model hochaffin mit dem Schleifendiuretikum Furosemid. In der Leber von ZSF1-Ratten war die mRNA-Menge für Oat3 und für zahlreiche Enzyme, die an der hepatischen Metabolisierung beteiligt sind, geschlechtsabhängig exprimiert. Wir konnten zeigen, dass der Androgenrezeptor-Testosteron-Komplex die Transkription der männlich-dominant exprimierten Oat1- und Oat3- Transporter der Ratte nicht beeinflusst. Der Transkriptionsfaktor B-cell CLL/lymphoma 6 (BCL6) wurde als potentieller Aktivator von Oat1 und Oat3 identifiziert. BCL6 aktivierte auch den humanen OAT1-Promotor. Die BCL6-abhängige transkriptionelle Regulation war vom hepatocyte nuclear factor 1α (HNF1α) abhängig. Da HNF1α die Promotoren verschiedener SLC- und ABC-Transporter beeinflusst, muss die Interaktion von HNF1α und BCL6 bezüglich deren geschlechtsabhängigen Regulation weiter untersucht werden. Die geschlechtsabhängige Transporter-Expression sollte bei der Entwicklung und der Testung neuer Arzneimittel berücksichtigt werden.  
 
Statistik