Wiederholte Anti-CEA-Radioimmuntherapie mit 131I-Labetuzumab nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen - Ergebnisse einer monozentrischen Phase I/II-Studie

Repeated anti-CEA radioimmunotherapy with 131I-Labetuzumab after resection of colorectal liver metastases - results of a monocentric phase-I/-II study

by Martin Walter Niessner
Doctoral thesis
Date of Examination:2018-03-21
Date of issue:2018-03-19
Advisor:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Detlef Haase
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6796

 

 

Files in this item

Name:Dr_Arbeit_MN_18_03_12_EVmTW.pdf
Size:3.22Mb
Format:PDF
Description:Dissertation

The following license files are associated with this item:

Abstract

English

Background: A previous phase-I/-II trial has shown that a single administration of anti-CEA 131iodine(I)-Labetuzumab as a radioimmunotherapy (RAIT) after resection of colorectal liver metastases (CRC-LM) was well-tolerated and improved overall survival (OS) compared to a contemporaneous control group. This doctoral thesis demonstrates the results of a further phase-I/-II trial, which examined the safety, feasibility, efficacy and long-term survival of repeated RAIT after resection of CRC-LM in the same setting.  Patients and methods: Sixty-three patients (median age 64.5 years, 33% women, 67% men) received RAIT with 40 - 50 mCi/m2 131I-Labetuzumab per dose. Restaging with CT/MRI and FDG-PET scans was performed prior to each RAIT. Patients with elevated serum CEA-levels or inconclusive lesions received RAIT, but were classified as a potentially non-adjuvant treatment group (PNAT group), whereas those found to be free of recurrence were considered to be truly adjuvant (TAT group). Time to progression (TTP), overall survival (OS), and cancer-specific survival (CSS) were calculated. The median follow-up was 54 months (range 6 - 106 months, last day of observation: March-14-2014).  RESULTS After the first RAIT, 14 of 63 patients experienced acute hematologic toxicity NCI-CTC grade 4. Nineteen patients did not receive the second RAIT due to impaired performance status (n=5), or metastatic relapse of CRC (n=14). Six additional patients experienced limited metastatic recurrence but received the second cycle of RAIT after complete re-resection of cancer metastases. Nine of 44 patients experienced acute hematologic toxicity NCI-CTC grade 4 after this second RAIT. During follow-up of 54 months, 5 patients developed a myelodysplastic syndrome (MDS) during 22 to 55 months after last RAIT. Four of these patients with high risk secondary MDS (HRS-MDS), defined according to the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), have died within 1 to 11 months after diagnosis of MDS. The fifth patient with HRS-MDS (high IPSS-risk score) was alive at last date of observation, 57 months after diagnosis of MDS.  The median TTP, OS and CSS for all patients were 16 months [95%CI: 8.6 - 60.3 months], 55 months [95%CI: 41.1 - not reached (NR) months] and 76 months [95%CI: 45.7 - NR months], respectively. The truly adjuvant patients (TAT, n = 39) had an improved median TTP (NR vs. 6.1 months, HR 0.12, p < 0.001), OS (75.6 vs. 33.4 months, HR 0.44, p = 0.014) and CSS (NR vs. 41.4 months, HR 0.32, p = 0.003) compared to potentially non-adjuvant patients (PNAT, n = 24). Conclusion: Repeated RAIT with 131I-Labetuzumab is safe and feasible, but associated with acute and long-term hematotoxicity. For further RAIT trials a single dose of 40-50 mCi/m2 I-Labetuzumab is recommended. However, long-term survival is very encouraging, in particular for patients deemed truly adjuvant (TAT group).
Keywords: Radioimmuntherapie

German

Hintergrund: Eine vorherige Phase I/II-Studie zeigte bereits, dass eine Einzelapplikation von anti-CEA 131Jod (I) -Labetuzumab Radioimmuntherapie (RAIT) nach vollständiger Entfernung von kolorektalen Lebermetastasen gut vertragen und das Überleben signifikant im Vergleich zu einer parallelen Kontrollgruppe verbesserte. Diese Doktorarbeit zeigt die Resultate einer weiterführenden Phase I/II-Studie, welche die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit auf das Langzeit-Überleben von wiederholter anti-CEA 131Jod (I) -Labetuzumab Radioimmuntherapie (RAIT) nach Resektion von kolorektalen Lebermetastasen im selben Setting wie die Vorgängerstudie untersucht.  Patienten und Methoden: Dreiundsechzig Patienten (medianes Alter 64,5 Jahre, 33% Frauen, 67% Männer) erhielten RAIT mit 40-50 mCi/m2 pro Applikation. Vor jeder RAIT wurde ein Restaging per CT/MRT und FDG-PET durchgeführt. Patienten mit erhöhtem Serum-CEA oder vermuteten Läsionen wurden als potentiell nicht-adjuvante Therapiesituation-Gruppe (PNAT Grupe) eingestuft. Wohingegen die Patienten ohne jeglichen Hinweis auf Tumor in die tatsächlich adjuvante Therapiesituation-Gruppe (TAT-Gruppe) eingeteilt wurden. Zeit bis zur Progression (TTP), Gesamtüberleben (OS) und krebsspezifische Überlebenszeit (CSS) wurden berechnet. Die mediane Follow-up Zeit betrug 54 Monate (Bereich 6 - 106 Monate, letzter Tag der Nachbeobachtung 14.März 2014). Ergebnisse: Nach dem ersten RAIT erlitten 14 von 63 Patienten eine Akuthämatotoxizität NCI-CTC-Grad 4. 19 Patienten erhielten keine zweite RAIT aufgrund eines eingeschränkten Allgemeinzustandes (n = 5) oder eines metastatischen Rezidivs des kolorektalem Karzinoms (n = 14). Nach der zweiten RAIT erlitten 9 von 44 Patienten eine Akuthämatotoxizität NCI-CTC-Grad 4. Während der Follow-up Zeit entwickelten fünf Patienten ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) zwischen 22 - 55 Monate nach ihrer letzten RAIT. 4 dieser Patienten mit high risk secondary MDS (HRS-MDS) gemäß dem revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) starben innerhalb von 1 bis 11 Monaten nach der Diagnosestellung der MDS. Der fünfte Patient mit HRS-MDS war 57 Monate nach Diagnosestellung des MDS am letzten Nachbeobachtungstag am Leben. Die Zeit bis zum Progress (TTP) für ALLE 63 RAIT-Studienteilnehmer betrug 16 Monate (Median; 95 % CI: 8,6 - 60,3 Monate). Das Gesamtüberleben (OS) lag im Median bei 55 Monaten (95 % CI: 41,1 Monate - not reached (NR)) und das KRK-spezifische Überleben (CSS) war im Median bei 76 Monaten (95 % CI: 45,7 Monate - NR) ermittelt worden Die tatsächlich adjuvante Patienten (TAT, n = 39) hatten eine verbesserte mediane TTP (NR vs. 6,1 Monaten, HR 0,12, p < 0,001), OS (75,6 vs. 33,4 Monaten, HR 0,44, p = 0,014) und CSS (NR vs. 41,4 Monaten, HR 0,32, p = 0,003) im Vergleich zu den potentiell nicht-adjuvanten Patienten (PNAT, n = 24). Fazit: Wiederholte RAIT mit 131I-Labetuzumab ist sicher, machbar, aber mit Akut- sowie Langzeithämatotoxizität verbunden. Für zukünftige RAIT-Studien ist eine Einzeldosis von 40 - 50 mCi/m2 I-Labetuzumab empfohlen. Das Langzeitüberleben ist sehr vielversprechend, insbesondere für Patienten, die als tatsächlich adjuvant (TAT Gruppe) gelten. 
 
Statistik