| dc.contributor.advisor | Lingor, Paul Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Balck, Alexander Simon | |
| dc.date.accessioned | 2018-03-26T09:01:55Z | |
| dc.date.available | 2018-04-18T22:50:04Z | |
| dc.date.issued | 2018-03-26 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E3A2-E | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6805 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Kombinationsbehandlung mit Fasudil und Riluzol im SOD1-G93A-Mausmodell der Amyotrophen Lateralsklerose | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Combination treatment with fasudil and riluzole in the SOD1-G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis | de |
| dc.contributor.referee | Lingor, Paul Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2018-04-11 | |
| dc.description.abstractger | Die Amyotrophe Lateralsklerose bleibt trotz intensivster Forschungsanstrengungen auch im 21. Jahrhundert, mehr als 150 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung, eine der schwersten bekannten neurologischen Erkrankungen. Die Diagnose ist trotz definierter Kriterien oft langwierig und bleibt auch auf Grund des Mangels an spezifischen Biomarkern oder Untersuchungen bzw. der mit ihr verbundenen weitreichenden psychosozialen Folgen eine Ausschlussdiagnose (Brooks et al. 2009; Logroscino et al. 2010). Die Behandlung stützt sich neben einer umfangreichen symptomatischen Therapie auf das Medikament Riluzol, dessen Wirksamkeit in einer umfangreichen Metaanalyse zuletzt 2012 bestätigt wurde (Miller et al. 2012). Diese Wirksamkeit ist auf eine Verlängerung des Überlebens um zwei bis drei Monate beschränkt, was keinesfalls aus ausreichend hingenommen werden kann.
Ziel der Arbeit war es daher, an einem etablierten Tiermodell, an dem bereits über hundert Studien mit verschiedenen Versuchssubstanzen durchgeführt wurden, den Rho-Kinase-Inhibitor Fasudil in Kombination mit Riluzol auf seine günstigen Effekte zu testen und mögliche synergistische Effekte zu detektieren. Eine Verlängerung des Überlebens und eine Verbesserung der motorischen Leistungsfähigkeit von Fasudil konnte in präsymptomatischen Studien, jedoch nicht in symptomatischen Studien bereits mehrfach nachgewiesen werden (Benatar 2007; Tönges et al. 2013; Günther 2015).
In der vorliegenden Studie konnte weder für die präsymptomatische Monotherapie mit Riluzol oder Fasudil noch für eine Kombinationsbehandlung eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit im SOD1-G93A-Mausmodell gezeigt werden. Auch ein günstiger Effekt auf motorische Parameter, der bereits in vielen Studien vorbeschrieben wurde, konnte nicht repliziert werden. Wie durch die Theorie des ALS/FTD-Krankheitsspektrums erwartet, nach der die SOD1-Mutation eine hauptsächlich motorische Erkrankung verursacht, konnten in der vorliegenden Studie im Tiermodell keine Einschränkungen des Gedächtnisses der Tiere nachgewiesen werden. Eine neuroprotektive Wirkung der Kombinationsbehandlung konnte anhand von histologischen Querschnittsdaten durch eine höhere Dichte von Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks nachgewiesen werden. Eine Monotherapie mit Fasudil oder Riluzol zeigte keine signifikanten Unterschiede zu unbehandelten Tieren.
Da diese Befunde die Ergebnisse der Studien mit Riluzol am Menschen, und die wiederholt gezeigten, neuroprotektiven Effekten der ROCK-Inhibition durch Fasudil nur unzureichend reproduzieren, müssen vor allem methodische Eigenheiten des Modells und der Konzeption hier als Ursache berücksichtigt werden. Künftige Untersuchungen sollten unter anderem mit größeren Versuchsgruppen und bestenfalls mit mehreren Mausmodellen arbeiten, um das Potenzial beider Substanzen besser belegen zu können. Wichtige Hinweise für die Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung von Fasudil und Riluzol wird zusätzlich eine Phase-Iia-Studie liefern, welche sich derzeit in der Rekrutierungsphase befindet (www.rock-als.uni-goettingen.de). | de |
| dc.description.abstracteng | The aim of this study was to test the beneficial effects of the Rho-Kinase inhibitor Fasudil on an established animal model, in which more than one hundred studies with different test substances had already been performed and to detect possible synergistic effects. An extension of survival and an improvement of the motor performance of Fasudil has been demonstrated in several presymptomatic studies but not in symptomatic studies (Benatar 2007, Tönges et al 2013, Günther 2015).
In the present study, neither a significant prolongation of survival in the SOD1-G93A mouse model could be demonstrated for presynaptic monotherapy with riluzole or fasudil nor for combination therapy. Also, a favorable effect on motor parameters, which has already been described in many studies, could not be replicated. As expected by the theory of the ALS/FTD disease spectrum, according to which the SOD1 mutation causes a predominantly motor disease, no limitations of the memory of the animals could be detected. A neuroprotective effect of the combination treatment could be demonstrated by histological cross-sectional data by a higher density of motoneurons in the anterior horn of the spinal cord. Monotherapy with fasudil or riluzole showed no significant difference to untreated animals.
Since these findings do not adequately reproduce the results of studies with riluzole in humans, and the repeatedly demonstrated neuroprotective effects of Fasudil's ROCK inhibition, methodological peculiarities of the model and the concept have to be taken into account as causes. Future studies should include working with larger experimental groups and, at best, with multiple mouse models to better demonstrate the potential of both substances. Important indications for the efficacy of a combination treatment of fasudil and riluzole will additionally be provided by a phase IIa study, which is currently in the recruitment phase (www.rock-als.uni-goettingen.de). | de |
| dc.contributor.coReferee | Reuss, Bernhard Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | ALS | de |
| dc.subject.ger | Amyotrophe Lateralsklerose | de |
| dc.subject.ger | Riluzol | de |
| dc.subject.ger | Fasudil | de |
| dc.subject.ger | SOD G93A | de |
| dc.subject.ger | ROCK Inhibition | de |
| dc.subject.eng | ALS | de |
| dc.subject.eng | amyotrophic lateral sclerosis | de |
| dc.subject.eng | SOD G93A | de |
| dc.subject.eng | Fasudil | de |
| dc.subject.eng | Riluzole | de |
| dc.subject.eng | ROCK inhibition | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E3A2-E-6 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Neurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247) | de |
| dc.description.embargoed | 2018-04-18 | |
| dc.identifier.ppn | 1016509243 | |