Prognostische Relevanz der Autophagie in histologischen Subtypen des papillären Nierenzellkarzinoms

Prognostische Relevanz der Autophagie in histologischen Subtypen des papillären Nierenzellkarzinoms

Prognostic relevance of autophagy in histological subtypes of papillary renal cell carcinoma

Christina Schlegel

Doctoral thesis

Date of Examination: 2018-08-22

Date of issue: 2018-08-22

Advisor: Radzun, Heinz-Joachim Prof. Dr.

Referee: Radzun, Heinz-Joachim Prof. Dr.

Referee: Vasko, Radovan PD Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E48A-D

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Name: Dissertation Autophagie - eDiss - Christina Schlegel - 08 2018.pdf

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Abstract

English

The role of autophagy and its prognostic relevance in malignant diseases of the human body vary and, even today, are not fully understood. On the one hand, some studies describe a protective influence of autophagy on the disease process of cancer, whereas others describe an inhibition of growth in cancer cells. The aim of our work was to examine the expression of the proteins involved in autophagy (Beclin-1, LC3, and p62) in type 1 and 2 papillary renal cell carcinomas using immunohistochemical staining and in this way to show the prognostic relation between autophagy and survival. In our study, we were able to establish proof of a significantly increased expression of p62 and a not significantly increased expression of LC3 in advanced stages of TNM with high grading and a shorter period of survival in cases with renal cell carcinoma. The increased expression of the proteins associated with autophagy, LC3 and p62, in our study indicates a cytoprotective function with a poor prognosis in cases with papillary renal cell carcinoma, especially in type 2 tumors and in advanced stages, as these tumors are associated with a progressed stage and a shorter period of survival. In contrast, Beclin-1 was found to be significantly higher in local stages of tumor disease than in advanced stages and related to a longer period of survival so that we can assume that Beclin-1 has a damaging function as a tumor suppressor with the capacity to improve the prognosis. With regard to new therapeutic possibilities, autophagy could play a role in developing resistance to chemotherapy and radiotherapy. Thus, inhibiting autophagy could represent an additional therapeutic option in cancer treatment.

Keywords: papillary renal cell carcinoma; autophagy; Beclin-1; LC3; p62; immunohistochemistry

German

Die Rolle der Autophagie und die prognostische Relevanz in malignen Prozessen des menschlichen Körpers sind unterschiedlich und bis heute noch nicht vollends verstanden. Es werden in einigen Studien zum einen ein zytoprotektiver und zum anderen ein zytoreduktiver Einfluss der Autophagie auf den Krankheitsprozess von Krebserkrankungen beschrieben. Ziel unserer Arbeit war es, die Expression der an der Autophagie beteiligten Proteine (Beclin-1, LC3 und p62) in papillären Nierenzellkarzinomen Typ 1 und 2 anhand von immunhistochemischen Färbungen zu untersuchen und so den prognostischen Zusammenhang zwischen Autophagieaktivität und Überleben aufzuzeigen. Wir konnten in unserer Arbeit eine signifikant erhöhte Expression von p62 und eine nicht signifikant erhöhte Expression von LC3 in fortgeschrittenen TNM-Stadien mit hohem Grading und kürzerem Überleben in papillären Nierenzellkarzinomen nachweisen. Die erhöhte Expression der Autophagie-assoziierten Proteine, LC3 und p62, in unserer Studie weist auf eine zytoprotektive Funktion mit schlechterer Prognose in papillären Nierenzellkarzinomen, insbesondere in Typ-2-Tumoren und fortgeschrittenen Stadien hin, da diese Tumoren mit einem höheren T-Stadium und einem kürzeren Überleben einhergehen. Beclin-1 war dagegen in lokalen Stadien der Tumorerkrankung signifikant höher als in fortgeschrittenen Stadien nachweisbar und mit einem längeren Überleben assoziiert, sodass eine zytoreduktiven Funktion mit prognoseverbessernder Eigenschaft von Beclin-1 als Tumorsuppressor zu vermuten ist. Hinsichtlich neuer Therapiemöglichkeiten könnte die Autophagie eine Rolle bei der Resistenzentwicklung gegenüber Chemo- und Radiotherapie spielen und somit ihre Hemmung eine zusätzliche therapeutische Option darstellen.

Schlagwörter: papilläres Nierenzellkarzinom; Autophagie; Beclin-1; LC3; p62; Immunhistochemie