Extendierte adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid in der Behandlung maligner Gliome - Eine retrospektive Datenanalyse zur Wirksamkeit und Hämatotoxizität im klinischen Alltag

Extended adjuvant chemotherapy with temozolomide in the treatment of malignant glioma - A retrospective data analysis of efficacy and hematotoxicity in clinical practice

by Julia Karges
Doctoral thesis
Date of Examination:2018-10-29
Date of issue:2018-09-03
Advisor:PD Dr. Bawarjan Schatlo
Referee:Prof. Dr. Christof Kramm
Referee:Prof. Dr. Rainer Mausberg
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7034

 

 

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Abstract

English

To receive a control over the efficiency as well as the compatibility of an extended temozolomide therapy, a retrospective analysis of data has been conducted in the context of this research. The data has been obtained out of neurosurgical-neurooncological tumour databases, files and admission notes. Objectives of the evaluation were the assessment of the haematological compatibility of the temozolomide therapy according to the EORTC regime and the extended therapy with more than 10 bouts of temozolomide. Furthermore, this research shall point out if the patients profit from a prolongation of chemotherapy bouts concerning a progression free survival or an overall survival. Out of a group of 551 patients suffering from a serious brain tumour, all patients receiving temozolomide as first line therapy have been considered. Out of this group, all those patients who were suffering from a recently discovered glioblastoma WHO-degree IV (n=221) have been chosen for the following analysis. 48 patients receiving more than 10 bouts of temozolomide have been included into a subgroup analysis for evaluating the extended temozolomide therapy. The data used for assessment has been collected via the MS-Access database and processed with the help of MS Excel and Graph-Pad-Prism. For 242 from 269 patients treated with a first line temozolomide therapy densely documented laboratory tests could be consulted for the analysis of haematotoxicity. For 26 out of 242 patients (10,7%) a haematotoxicity degree 3 or 4 has been documented. 25 out of these 26 patients had initially been treated concomitantly and only 1 had been treated adjuvantly. A thrombocytopenia degree 3 occurred with 7% of all patients followed by a leukcytopenia degree 3 or 4 with 4%. A life threatening thrombocytopenia degree 4 applied to 2% of the patients. There is no significant difference in haematological side effects between patients with a short-term or a long-term temozolomide therapy. Only 1 patient out of 48 extendedly treated with temozolomide (≥10 bouts) contracted haematotoxicity degree 3. The average overall survival of the patients showed a non-significant tendency of a better prognosis at the age of under 60 years. The OAS is 17 months for patients under 60 years and 14.9 months for patients over 60 years. A Karnofsky index of more than 70 correlated significantly with a median overall survival of 20 months as well as a progression free time of 11.6 months (p = 0.0006 respectively p = 0.0034 Wilcoxon test). Concerning the kind of operation, there are also significant differences in the overall survival (p = <0.0001): A resection to the greatest possible extend correlated with the longest median overall survival. Moreover, concerning the overall survival, there are significant differences due to the duration of the therapy. In the group of patients with less than 10 bouts of temozolomide the median overall survival was 15.3 months, whereas the comparison group with extended therapy (>10 bouts) reached a median overall survival of 35.8 months (p = 0.0001). The same result could be obtained concerning the progression free survival depending on the number of executed temozolomide bouts. The difference between an extended and a non-extended therapy was equally significant (p = <0.0001). However, in a group of patients who were progression free after 8 months, a post progression analysis did not show a significant difference concerning overall survival due to the duration of therapy (p = 0.61) The results of the paper at hand compared to the results of international research conducted so far lead to the conclusion that an extended treatment of patients with temozolomide can be prognostically favourable and without increased occurrence of serious haematotoxicities if the EORTC regime of 5 days of temozolomide therapy and 23 days of intermission is respected. The impact of this therapeutic modality on the overall survival and the progression free survival should be advanced in the context of a prospective research with a structured recording of further therapeutic results.
Keywords: Glioma Temozolomid

German

Um eine Kontrolle über die Effizienz sowie die Verträglichkeit einer extendierten Temozolomid-Therapie zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine retrospektive Datenanalyse durchgeführt. Die Daten wurden aus der neurochirurgischen-neuroonkologischen  Tumordatenbank sowie Akten und Arztbriefen gewonnen. Ziele der Auswertung waren die Bewertung der hämatologischen Verträglichkeit der Therapie mit Temozolomid nach EORTC-Regime und der extendierten Therapie mit mehr als 10 Zyklen Temozolomid. Weiterhin sollte durch diese Arbeit aufgezeigt werden, ob die Patienten durch eine Verlängerung der Chemotherapiephase hinsichtlich des progressionsfreien Überleben und des Gesamtüberlebens profitieren. Aus einem Gesamtkollektiv von 551 an einem höhergradigem Hirntumor erkrankten Patienten wurden alle Patienten, welche Temozolomid als Erstlinien-Therapie erhalten hatten (n = 269), berücksichtigt. Aus dieser Gruppe wurden jene Patienten, welche an einem erstdiagnostiziertem Glioblastom WHO-Grad IV erkrankt waren (n = 221), für die folgenden Analysen ausgewählt. In einer Subgruppenanalyse zur Bewertung der extendierten Temozolomid-Therapie wurden 48 Patienten eingeschlossen, welche mehr als 10 Zyklen Temozolomid erhalten hatten. Die zur Auswertung herangezogenen Daten wurden durch die MS Access-Datenbank gesammelt und mit Hilfe vom MS Excel und Graph-Pad-Prism bearbeitet. Bei 242 Patienten von insgesamt mit Erstlinien-Temozolomid-Therapie behandelten 269 Patienten konnten engmaschig dokumentierte Laborkontrollen zur Analyse der Hämatotoxizität herangezogen werden. Bei 26 der 242 Patienten (10,7 %) wurde eine Hämatotoxizität Grad 3 oder 4 dokumentiert. Davon waren 25 der 26 Patienten (96 %) initial konkomitant behandelt worden und nur ein Patient, welcher rein adjuvant behandelt worden war. Eine Thrombozytopenie Grad 3 trat bei 7 % der Patienten auf, gefolgt von einer Leukozytopenie Grad 3 mit 4 %. Eine lebensbedrohliche Grad 4 Thrombozytopenie betraf 2 % der Patienten.  Es ergab sich kein signifikanter Unterschied in hämatologischen Nebenwirkungen zwischen kurzzeitig und langzeitig mit Temozolomid behandelten Patienten. Nur 1 Patient der insgesamt 48 mit Temozolomid extendiert behandelten Patienten (≥10 Zyklen) erkrankte an einer Hämatotoxizität Grad 3. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten zeigte eine nicht-signifikante Tendenz der günstigeren Prognose bei einem Alter unter 60 Jahren. Das OAS lag bei der Patientengruppe unter 60 Jahren bei 17 Monaten und in der Patientengruppe über 60 Jahren bei 14,9 Monaten.  Ein Karnofsky-Index von über 70 korrelierte signifikant mit einem medianen Gesamtüberleben von 20 Monaten sowie einer progressfreien Zeit von 11,6 Monaten (p = 0,0006 bzw. p = 0,0034 Wilcoxon-Test). Bezüglich der Art der Operation ergaben sich ebenfalls signifikante Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens        (p =  < 0,0001): Eine weitestgehende Resektion korrelierte mit dem längsten medianem Gesamtüberleben. Ebenso ergaben sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens signifikante Unterschiede bezogen auf die Länge der Therapie. In der Patientengruppe mit weniger als 10 Temozolomid-Zyklen lag das mediane Gesamtüberleben bei 15,3 Monaten, wohingegen die Vergleichsgruppe mit extendierter Therapie (> 10 Zyklen) ein medianes Gesamtüberleben von 35,8 Monaten erreichte (p = 0,0001). Gleiche Ergebnisse ergaben sich bezüglich des progressfreien Überlebens in Abhängigkeit von der durchgeführten Anzahl an Temozolomid-Zyklen. Der Unterschied zwischen einer extendierten und nicht extendierten Therapie war auch hier signifikant (p =  < 0,0001). Eine Postprogressionsanalyse zeigte jedoch an einer Patientengruppe mit Patienten, die nach 8 Monaten noch progressfrei waren, keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Länge der Therapie bezüglich des Gesamtüberlebens (p = 0,61). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen im Vergleich mit den bisherigen Ergebnissen der internationalen Forschung darauf schließen, dass eine extendierte Behandlung der Patienten mit Temozolomid prognostisch günstig und ohne verstärktes Auftreten schwerwiegender Hämatotoxizitäten sein kann, sofern das EORTC-Regime von 5 Tagen Temozolomid-Therapie und 23 Tagen Pause eingehalten wird.  Die Auswirkung dieser Therapiemodalität auf das Gesamtüberleben und das progressfreie Überleben sollte im Rahmen einer prospektiven Untersuchung mit einer strukturierten Erfassung von weiteren Therapieergebnissen ausführlich vorangetrieben werden. 
 
Statistik