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Anti-entzündliche Wirkungen in vitro durch Dimethylfumarat und NF-kB-Inhibitoren

dc.contributor.advisorSchön, Michael P. Prof. Dr.
dc.contributor.authorHund, Anna-Carina
dc.date.accessioned2018-09-17T08:46:29Z
dc.date.available2018-09-17T08:46:29Z
dc.date.issued2018-09-17
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E4A9-7
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-7042
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleAnti-entzündliche Wirkungen in vitro durch Dimethylfumarat und NF-kB-Inhibitorende
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedAnti-inflammatory effects of dimethyl fumarate and NF-kB-inhibitors in vitrode
dc.contributor.refereeReichardt, Holger Prof. Dr.
dc.date.examination2018-09-20
dc.description.abstractgerFumarsäureester, insbesondere Dimethylfumarat (DMF), werden seit Jahren erfolgreich in der Psoriasis-Therapie angewendet. Auch in der Therapie anderer chronisch-inflammatorischer Erkrankungen, wie der Multiplen Sklerose, nehmen sie an Relevanz zu. Durch ihr gutes Nutzen-Risiko-Profil eignen sich FAE besonders zur Langzeittherapie, doch führen Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Probleme, zu einer Therapieabbruchrate von bis zu 40%. Da die meisten der durch DMF bedingten Nebenwirkungen dosisabhängig sind, sollten Möglichkeiten überprüft werden, die DMF-Dosis zu reduzieren, ohne die anti-entzündliche Wirkung zu schmälern. Die Experimente bestätigten die Inhibition des NF-κB-Signalweges, der Expression von Adhäsionsmolekülen und Zytokinen sowie eine Reduktion der Endothelzell-Lymphozyten-Interaktion durch DMF in hohen Konzentrationen. Da die Inhibition des NF-κB-Signalweges eine wichtige Wirkung des DMF ist, wurde eine Verstärkung der Inhibition mit Hilfe von NF-κB-Inhibitoren angestrebt. KINK-1 wirkt hierbei als direkter Inhibitor der NFκB-Aktivierung durch eine Blockade von IKKβ, während Bortezomib indirekt über eine Proteasomenblockade den Abbau des natürlichen NF-κB- Inhibitors IκBα hemmt und damit einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors entgegenwirkt. Tatsächlich zeigten beide Kombinationsvarianten den gewünschten Effekt sowohl auf die Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle E-Selektin (CD62E), VCAM-1 (CD106) und ICAM-1 (CD54) als auch auf die Interaktion zwischen Endothelzellen und Lymphozyten, ohne zu einer signifikanten Erhöhung des negativen Effektes (morphologische Veränderungen, Reduktion von Proliferation und Viabilität) zu führen. Somit zeigt die vorliegende Arbeit eine mögliche Verbesserung in der Therapie mit Fumarsäureestern auf.de
dc.description.abstractengFumaric acid esters, dimethyl fumarate (DMF) in particular, have been established for the therapy of psoriasis and became increasingly important for other chronic diseases like multiple sclerosis. Because of a good benefit-to-risk profile, DMF is of great use in the long- term treatment of psoriasis. Despite this, side effects like gastrointestinal complains are limiting the therapy. In the light of dose-dependent side effects we thought of possibilities to maintain the anti-inflammatory activity of DMF at reduced concentrations. Due to the fact that DMF inhibits transcription factor NF-κB and therewith pivotal steps in inflammation, which we confirmed in our experiments, we focused on the augmentation of this inhibition. We showed in two complementary experimental settings in vitro an enhancement of DMF-dependent inhibition of nuclear NF-κB translocation in combination with KINK-1, a small molecule inhibitor of IKKβ, and the proteasome inhibitor Bortezomib. As we detected both on mRNA and protein levels, the combination of DMF and the named NF-κB inhibitors, resulted in significant down-regulation of endothelial adhesion molecules, crucial for leucocyte extravasation, namely E-selectin (CD62E), VCAM-1 (CD106) and ICAM-1 (CD54). Functionally, this decreased rolling and firm adhesion of human lymphocytes on TNF-activated endothelial cells (HUVEC), as demonstrated in a dynamic flow chamber system. In conclusion anti-inflammatory effects of DMF can be achieved with lower doses by combination with NF-κB inhibitors in vitro. If it is possible to translate this results in clinical settings, this would be a possibility to reduce unwanted side effects and improve current therapy.de
dc.contributor.coRefereeMeyer, Thomas Prof. Dr.
dc.subject.engFAEde
dc.subject.engDMFde
dc.subject.engPsoriasisde
dc.subject.engNF-kappaBde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E4A9-7-9
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMedizin (PPN619874732)de
dc.identifier.ppn1030910472


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