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dc.contributor.advisor Brockmöller, Jürgen Prof. Dr.
dc.contributor.author Bräuer, Marie-Luise
dc.date.accessioned 2018-11-06T08:13:19Z
dc.date.available 2018-11-19T23:50:05Z
dc.date.issued 2018-11-06
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E4F0-7
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Therapeutisches Drug Monitoring von Immunsuppressiva: Vergleich intrazellulärer Konzentrationsmessungen mit Messungen in Vollblut de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Therapeutic drug monitoring of immunosuppressants: Comparison of intracellular concentration with concentration in whole blood de
dc.contributor.referee Oellerich, Michael Prof. Dr.
dc.date.examination 2018-11-12
dc.description.abstractger In dieser Arbeit ging es um das Therapeutische Drug Monitoring bei Patienten nach Lebertransplantation. Nach erfolgter Organtransplantation müssen die Patienten in der Regel langfristig immunsupprimiert werden, damit das Organ nicht abgestoßen wird. Neben Glukokortikoiden und Mycophenolsäure sind dabei die Medikamente Ciclosporin, Tacrolimus oder Everolimus von wesentlicher Bedeutung. Deren Dosierung wird mit dem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) optimiert. In dieser Arbeit ging es um die Optimierung des TDM. Die richtige Medikamentendosis stellt eine Gratwanderung zwischen den beiden klinischen Endpunkten Infektion und Rejektion dar. Werden die Medikamente überdosiert, ist das Immunsystem des Patienten zu sehr unterdrückt und opportunistische Infektionen können zu schweren Erkrankungen führen. Wird das Immunsystem hingegen zu wenig supprimiert, greift es das fremde Organ an und stößt es ab. Aus diesem Grund ist es von großem medizinischem Interesse, die optimale individuelle Dosis für den einzelnen Patienten zu ermitteln. Bisher werden beim TDM die Immunsuppressiva-Konzentrationen in Vollblut gemessen. Immer wieder kommt es aber dennoch zu Infektionen oder Rejektionen. Die Immunsuppressiva wirken unter anderen in den peripheren mononukleären Zellen (PBMC) des Blutes. Daher schien es sinnvoll, die Konzentrationen der Immunsuppressiva dort in den Zielzellen der Immunsuppressiva zu messen. Als Grundlage für die Messung hatten wir insgesamt 164 Patienten nach erfolgreicher Transplantation aus drei Transplantationszentren über ein Jahr beobachtet. Zu sieben Visitenterminen wurden neben den routinemäßigen Vollblutmessungen die intrazellulären Konzentrationen der Immunsuppressiva ermittelt. Zur Messung mussten die PBMCs zunächst aus dem Blut isoliert werden, bevor in diesen Zellen die Medikamentenkonzentrationen mittels HPLC und Tandem-massenspektrometrischer Detektion gemessen wurden. Insgesamt 32, 151, bzw. 62 Patienten wurden mit Ciclosporin, Tacrolimus bzw. Everolimus behandelt. Für Ciclosporin konnten 84 Messungen intrazellulär und in Vollblut durchgeführt werden. Die Korrelation zwischen den Konzentrationen im Blut und intrazellulär war nur moderat (r = 0,41). In der Untergruppe der Patienten, die eine Rejektion erlitten, waren die Blutspiegel intrazellulär und in Vollblut vor Rejektion tendenziell geringer als in der Gesamtgruppe (intrazellulär: 727,5 versus 788,8 pg/Million Zellen in Gesamtgruppen). Für Tacrolimus konnten 662 Konzentrationen intrazellulär und in Vollblut gemessen werden. Die Korrelation zwischen den beiden Konzentrationen war höher als bei Ciclosporin (r = 0,58). In der Untergruppe der Patienten, die eine Rejektion erlitten, waren die Blutspiegel intrazellulär und in Vollblut vor Rejektion allerdings tendenziell höher als in der Gesamtgruppe (intrazellulär: 35,5 versus 33,4 pg/Million), der Unterschied war aber nicht signifikant. Für Everolimus konnten schließlich 171 Messung intrazellulär und in Vollblut durchgeführt werden. Die Korrelation zwischen beiden Werten war mit einem r von 0,50 nur schwach. Bei Patienten, welche eine Rejektion erlitten, verhielten sich die Messwerte konträr zu den Erwartungen und waren höher im Vergleich zur Gesamtgruppe (intrazellulär: 5,7 versus 5,2 pg/Million Zellen, Unterschied statistisch aber nicht signifikant). Der Vergleich zwischen intrazellulärem und Gesamtblut-TDM wurde bislang weltweit nur in wenigen von den Fragestellungen und vom Studiendesign her unterschiedlichen Studien analysiert. Viele der Studien sind in der Datenauswertung gar nicht auf die Frage eingegangen, ob für die Voraussage von Rejektion oder Infektion das intrazelluläre Verfahren besser als das Vollblut-Verfahren ist. In den relevanten Zeiträumen nach dem Drug Monitoring ereigneten sich nur relativ wenige Rejektionen oder Infektionen. Damit bleibt es auch nach den vorliegenden Messungen denkbar, dass intrazelluläre Messungen etwas besser als Vollblut-Messungen sind, aber eine erhebliche Verbesserung erscheint nach den vorliegenden Zahlenwerten nicht wahrscheinlich. Auch bleibt zu berücksichtigen, dass mit den gegenwärtigen Verfahren die Messung der intrazellulären Konzentrationen sehr aufwändig ist und nicht einfach zu standardisieren ist. de
dc.description.abstracteng This doctoral thesis is optimization of therapeutic drug monitoring (TDM) after liver transplantation. After transplantation patients must receive continuous immunosuppression to prevent organ rejection. Besides glucocorticoids and mycophenolic acid, cyclosporine, tacrolimus, or everolimus are drugs often used for this treatment. This thesis is about improving the TDM of these three drugs. The correct therapeutic dose is necessary to prevent acute rejections on the one side and infections on the other side. If the drugs are overdosed the immune system is suppressed too much and opportunistic infections might even result in fatal outcomes. On the other hand, if immunosuppression is too weak, the recipient´s immune system may attack the transplanted organ. Therefore, finding the optimum drug dose is of high medical interest. So far, the concentrations of immunosuppressants are measured in whole blood. Nevertheless, infections and rejections occurred. Immunosuppressant drugs act inside the cells such as peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Therefore we hypothesized that measuring the intracellular concentration of immunosuppressants might be the better approach for TDM after organ transplantation. During one year after successful transplantation we studied 164 patients from three transplantation centres. Beside the routine whole blood concentrations, intracellular concentrations were measured on seven occasions. First of all, the PBMCs had to be isolated from the blood and then analysed by HPLC and tandem mass spectrometry. In total 32, 151, and 62 patients were treated with Cyclosporine, Tacrolimus and Everolimus. For Cyclosporine 84 measurements in whole blood and intracellular could be evaluated. The correlation between these concentrations were moderate (r=0.41). Those patients who had a rejection showed lower concentrations intracellularly and in whole blood (intracellular: 727.5 versus 788,8 pg/1 million cells in the total group). For Tacrolimus 662 measurements in whole blood and intracellular were performed. The correlation between these concentrations was higher than with cyclosporin (r=0.58). Those patients who had a rejection showed a statistically not significant higher concentration intracellular and in whole blood (intracellular: 35.5 versus 33.4 pg/1 million cells in the total group). For Everolimus 171 measurements in whole blood and intracellular could be analyzed. The correlation between the concentrations was only weak with an r of 0.50. Those patients who had a rejection showed contrary higher measurements than we expected but the difference was statistically not significant (intracellularly: 5.7 versus 5.2 pg/1 Mio. cells in the total group). Intracellular versus whole blood TDM was thus far only analysed in a few studies world-wide. Most studies were not designed to answer the question if rejections and infections can be recognized better by the intracellular measurements rather than by whole blood concentrations. Because there were only few rejections and infections during the relevant time intervals after the TDM, it might still be possible, that the intracellular measurements might be slightly better than whole blood measurements. However, or study did not support a substantial advantage of intracellular over whole blood TDM. Furthermore, the intracellular measurement required extensive efforts for standardization. de
dc.contributor.coReferee Mausberg, Rainer Prof. Dr.
dc.subject.ger Therapeutisches Drug Monitoring de
dc.subject.ger Immunsuppression de
dc.subject.ger Ciclosporin de
dc.subject.ger Tacrolimus de
dc.subject.ger Everolimus de
dc.subject.ger intrazellulär de
dc.subject.ger Vollblut de
dc.subject.ger Transplantation de
dc.subject.ger Leber de
dc.subject.eng therapeutic drug monitoring de
dc.subject.eng immunosuppression de
dc.subject.eng cyclosporine de
dc.subject.eng tacrolimus de
dc.subject.eng everolimus de
dc.subject.eng intracellular de
dc.subject.eng whole blood de
dc.subject.eng transplantation de
dc.subject.eng liver de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E4F0-7-9
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Medizin (PPN619874732) de
dc.description.embargoed 2018-11-19
dc.identifier.ppn 1040056350

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