Die Bedeutung sensibler und autonomer Ganglien in der Pathogenese der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung unter Berücksichtigung des PrPsc-Typs
Prion type 2 selection in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease affecting peripheral ganglia
by Anna Hofmann
Date of Examination:2022-02-24
Date of issue:2022-02-17
Advisor:PD Dr. Walter J. Schulz-Schaeffer
Referee:PD Dr. Walter J. Schulz-Schaeffer
Referee:Prof. Dr. Inga Zerr
Referee:Prof. Dr. Thomas Meyer
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-49
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Abstract
English
Abstract Background: In sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD), the pathological changes appear to be restricted to the central nervous system. Only involvement of the trigeminal ganglion is widely accepted. Objective: The present study systematically examined the involvement of peripheral ganglia in sCJD utilizing the currently most sensitive technique for detecting prions in tissue morphologically. Methods: The trigeminal, nodose, stellate, and celiac ganglia, as well as ganglia of the cervical, thoracic and lumbar sympathetic trunk of 41 patients were analyzed with the paraffin-embedded tissue (PET)-blot method. Results: Apart from the trigeminal ganglion, which contained protein aggregates in five of 19 prion type 1 patients, evidence of prion protein aggregation was only found in patients associated with type 2 prions. With PET-blot, aggregates of prion protein type 2 were found in all trigeminal (17/17), in some nodose (5 of 7) and thoracic (3 of 6), as well as in a few celiac (4 of 19) and lumbar (1 of 5) ganglia of sCJD patients. Conclusion: Whereas aggregates of both prion types may spread to dorsal root ganglia, more CNS-distant ganglia seem to be only involved in patients accumulating prion type 2. Whether the prion type association is due to selection by prion type-dependent replication, or due to a prion type-dependent property of axonal spread remains to be resolved in further studies. (217 words)
Keywords: Spongiform encephalopathies; Protein aggregation disease; celiac ganglion; sympathetic trunc ganglia; PET-Blot
German
In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, Art und Ausmaß der PNS-Beteiligung im Rahmen der sCJD neu einzuschätzen. Allgemein anerkannt war bis heute lediglich ein Befall des Ggl. trigeminale, wahrscheinlich im Rahmen eines zentrifugalen Prozesses, welchen wir ebenfalls in ausgeprägter Form beobachten konnten. Zusätzlich gelang uns erstmals auch der Nachweis für eine Beteiligung des Ggl. nodosum als weiteres sensibles Ganglion. Darüber hinaus konnte die Hypothese, dass ein Befall des ANS, insbesondere des Sympathikus, nicht auf die Variante-Form dieser Erkrankung beschränkt ist, hier im Fall des Ggl. coeliacum bestätigt und um die immunopositiven Befunde in den Ganglien des Pl. pelvinus sowie des thorakalen Grenzstrangs erweitert werden. Wesentlich zur Gewinnung dieser Erkenntnisse war die Verwendung des PET-Blots als hoch sensitives Nachweisverfahren, welches der IHC als Standardmethode im Bereich der Prionforschung in dieser Hinsicht klar überlegen ist. Eine prinzipielle Bestätigung der PET-Blot-Ergebnisse gelang sowohl immunhistochemisch als auch im Western Blot. Der Nachweis einer PNS-Beteiligung über die Ganglien hinaus, in Gestalt immunopositiver peripherer Nerven, war in der vorliegenden Untersuchung lediglich von untergeordnetem Interesse, auch ergaben sich diesbezüglich nur sehr wenig Hinweise. Neben den praktischen Schwierigkeiten aufgrund der anatomischen Größe der entsprechenden Strukturen sei hier auch auf die dargestellte Vorstellung verwiesen, dass hier überwiegend ein axonaler Erregertransport stattfindet, wohingegen Akkumulation und Replikation im Bereich neuronaler Somata verortet zu sein scheinen. Der oben dargestellte Ganglienbefall zeigte sich mit Ausnahme des Ggl. trigeminale, welches auch in einem Teil der MM1-Fälle betroffen war, ausschließlich bei Patienten mit einem MV2- oder VV2-Subtyp. Im Abgleich mit der bestehenden Literatur erwies sich daher insbesondere der PrPsc-Typ 2, welcher grundsätzlich auch mit einem gehäuften Vorkommen des Valin-Allels verbunden ist, als prädisponierender Faktor im Hinblick auf eine periphere Ganglienbeteiligung im Rahmen der Grunderkrankung einer sporadischen CJD. Die Aufdeckung dieses Verteilungsmusters war ferner wesentlich für den Versuch einer Einordnung der hier beschriebenen Ganglienbefunde in ein entweder zentripetales oder zentrifugales Geschehen. So kann vermutet werden, dass im Rahmen des speziesübergreifenden Typ 1/2-Konzepts von TSE auch bei den sporadischen CJD nur der Typ 2-Erreger zur Propagation durch das intestinale LRS befähigt ist. Im Rahmen dieser Hypothese müssten alle ausschließlich von einem solchen Erregerstamm befallenen Ganglien auf zentripetalem Weg erreicht worden sein. Dies betrifft also das Ggl. nodosum sowie die sympathischen Organe. In diesem Kontext kann nun schließlich ein enteraler Beginn der Pathologie diskutiert werden.
Schlagwörter: Spongiforme Enzephalopathie; Proteinaggregationskrankheiten; Ganglion coeliacum; Sympathische Grenzstrangganglien; PET-Blot