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Hyperpolarisierte Kontrastmittel in der Magnetresonanz

dc.contributor.advisorGlöggler, Stefan Dr.
dc.contributor.authorSaul, Philip
dc.date.accessioned2022-02-24T12:15:55Z
dc.date.available2022-02-28T00:50:03Z
dc.date.issued2022-02-24
dc.identifier.urihttp://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/13881
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-9074
dc.language.isodeude
dc.subject.ddc540de
dc.titleHyperpolarisierte Kontrastmittel in der Magnetresonanzde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedHyperpolarized Contrast Agents in Magnetic Resonancede
dc.contributor.refereeMeyer, Franc Prof. Dr.
dc.date.examination2021-03-04de
dc.description.abstractgerDie Kernmagnetresonanz (nuclear magnetic resonance, NMR) und die Magnetresonanztomographie (MRT) sind leistungsfähige Techniken mit Anwendungsmöglichkeiten, die von der chemischen Analyse bis hin zur medizinischen Bildgebung reichen. Beide Techniken sind allerdings durch ihre niedrige Sensitivität limitiert, was insbesondere in der MRT problematisch ist, das die niedrige Sensitivität nicht durch eine Akkumulierung der Messdaten über einen langen Zeitraum überwunden werden kann. Die Singulett NMR und die Hyperpolarisierung sind Möglichkeiten diese Herausforderungen anzugehen. Die erstere kann hierbei genutzt werden, um ausschließlich die Spins von zwei bestimmten Atomen zu beobachten, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind. Die zweitere erlaubt es, die Sensitivität um mehr als das 10.000-fache zu erhöhen und somit die direkte Beobachtung bestimmter Metabolite im MRT zu ermöglichen. In dieser Arbeit wird die Synthese eines Poly(amidoamid)-Dendrimers der fünften Generation beschrieben, an dessen äußeren Zweigen sich im Durchschnitt 92 Glycin-Glycin-Alanin-Tripeptidreste befinden. Untersuchungen der Kernsingulettlebensdauer (Ts) sowie der longitudinalen Relaxationszeit (T1) eines Protononenpaares eines der Glycine wurden in verschiedenen Lösungsmitteln, wie D2O und gepuffertem H2O durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sowohl das Wassersignal als auch sämtliche anderen Signale mittels Singulett NMR unterdrückt werden können und im Vergleich zu T1 lange Ts erhalten werden. Des Weiteren wurde die dendritische Verbindung fluoreszenzmarkiert und durch anschließende Inkubation von Zellen mit der Verbindung gezeigt, dass das Dendrimer mit den Zellwänden interagiert und ebenfalls im Inneren der Zellen gefunden werden kann. Singulett NMR in Gegenwart von Zellen zeigte, dass der Singulettfilter in der Lage ist sämtliche Signale, mit Ausnahme derer der beiden Protononen des Glycins, in der Gegenwart von Zellen zu unterdrücken und die Verbindung auch in niedrigen Konzentrationen in vivo direkt zu beobachten. In einem weiteren Versuch die niedrige Sensitivität der NMR zu überwinden, wurde ein perdeuteriertes, 15N-markiertes Glycinderivat synthetisiert um es für die para-Wasserstoff induzierte Polarisierung durch Seitenarmhydrogenierung (PHIP-SAH) zugänglich zu machen. PHIP-SAH ist eine Technik, die es erlaubt para-Wasserstoff in einer Hydrogenierungsreaktion zu nutzen und somit die hohe Spinordnung im para-Wasserstoff in beobachtbare Magnetisierung zu überführen. Diese Magnetisierung kann anschließend auf Heterokerne übertragen werden, welche in der Regel lange T1 aufweisen und somit über einen langen Zeitraum beobachtet werden können. Die Synthese von N-(2-(Hydroxy-d)-2,2-oxoethyl-1,1-d2)-N,N-bis(methyl-d3)-prop-2-en-1-aminium-d5-N-15N-bromid über mehrere Stufen wird hier beschrieben und anschließende PHIP-Experimente wurden durchgeführt, mit denen gezeigt wurde, dass die Hyperpolarisierung sowie der anschließende Magnetisierungstransfer auf einen 15N-Kern möglich ist. Die T1 der Verbindung wurde bestimmt, womit gezeigt werden konnte, dass eine lange Beobachtung des Aminosäurederivates möglich ist. Somit wurde ein erster Schritt in Richtung direkter Beobachtung von Aminosäuren in vivo gegangen.de
dc.description.abstractengNuclear magnetic resonance (NMR) and magnetic resonance imaging (MRI) are powerful techniques with applications ranging from chemical analysis to medical diagnostics. However, they are limited by their low sensitivity which is especially apparent in MRI where the lack in sensitivity cannot be overcome by accumulating data over long periods of time. Possible ways to overcome this limitation is to use nuclear singlet state NMR or hyperpolarization. The first technique can be used to selectively observe only the spins of two specific atoms if certain criteria are met. The latter allows for an enhancement in sensitivity by more than 10.000-fold, thus significantly reducing measurement time and potentially making even low concentration of specific metabolites observable even in an MRI setting. Herein the synthesis of a Poly(amidoamide) dendrimer of the fifth generation with an average of 92 glycine-glycine-alanine tripeptide residues attached to the outer branches is described. Investigations of the nuclear singlet state lifetime (Ts) as well as the longitudinal relaxation time (T1) of a proton pair in the glycine residue have been conducted in different media, such as D2O and buffered H2O solutions. It could be shown that the solvent signal as well as any other signal can be suppressed using singlet state NMR yielding long Ts compared to the T1 of the same proton pair in all cases. Additionally, fluorescence labelling of the dendritic compound and subsequent incubation of different cell lines showed that the compound interacts with cells and can be found near the cell membrane as well as in the cells. Singlet state NMR measurements in the presence of cells revealed that the singlet filter is able to suppress any signal but the one arising from the proton pair in the glycine residues even in the presence of cells, showing that direct observation of the compound even in low concentration is possible in an in vivo setting. In another attempt to overcome the limitations of NMR, a perdeuterated, 15N labelled glycine derivative has been synthesized to make it accessible for para-hydrogen induced polarization by sidearm hydrogenation (PHIP-SAH). PHIP-SAH is a technique which allows for the use of para-hydrogen in an hydrogenation reaction thus transferring the high spin order of para-hydrogen into observable magnetization. This magnetization can then be transferred to heteronuclei which usually have long T1 and can therefore be observed for a long time. The synthesis of N-(2-(-hydroxy-d)-2,2-oxoethyl-1,1-d2)-N,N-bis(methyl-d3)-prop-2-en-1-aminium-d5-N-15N bromide over several steps is described herein and PHIP experiments have been conducted, showing that hyperpolarization of the compound as well as transfer of the magnetization to 15N in the compound is possible. The T1 of the compound has been determined, showing a length which allows for fairly long observation and thus possibly opening the door for observations of amino acid derivatives in an in vivo setting.de
dc.contributor.coRefereeGlöggler, Stefan Dr.
dc.subject.gerKernmagnetresonanzde
dc.subject.gerHyperpolarisierungde
dc.subject.gerSingulett-NMRde
dc.subject.engNuclear Magnetic Resonancede
dc.subject.engHyperpolarizationde
dc.subject.engSinglet NMRde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-ediss-13881-4
dc.affiliation.instituteFakultät für Chemiede
dc.subject.gokfullChemie  (PPN62138352X)de
dc.description.embargoed2022-02-28de
dc.identifier.ppn1794694994


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