Therapiemöglichkeiten zur metaphysären Frakturheilung am männlichen, osteoporotischen Rattenmodell

Nagel, Janek

dc.contributor.advisor	Komrakova, Marina Dr.
dc.contributor.author	Nagel, Janek
dc.date.accessioned	2022-03-08T11:50:58Z
dc.date.available	2022-03-30T00:50:26Z
dc.date.issued	2022-03-08
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/13910
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9087
dc.language.iso	deu	de
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Therapiemöglichkeiten zur metaphysären Frakturheilung am männlichen, osteoporotischen Rattenmodell	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Therapeutic options on metaphyseal fracture healing of the male, osteoporotic rat	de
dc.contributor.referee	Sehmisch, Stephan Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-03-23	de
dc.description.abstractger	Osteoporose und osteoporotisch bedingte Frakturen nehmen einen großen Stellenwert in den Erkrankungen des älteren Menschen ein. Bei der Frau ist die Osteoporose als Erkrankung lange bekannt, gut untersucht und es gibt verschiedene Therapiemöglichkeiten. Beim Mann ist diese Erkrankung lange unbeachtet geblieben, so dass selbst die Diagnosestellung lange nicht nach festgelegten Kriterien erfolgte. In diesem tierexperimentellen Versuch sollten demnach Therapiemöglichkeiten zur metaphysären Frakturheilung am männlichen, osteoporotischen Tiermodell untersucht werden. Für den Versuch wurden 90 8-Monate alte männliche Ratten in sechs Gruppen aufgeteilt und erhielten verschiedene Behandlungsregime. Gruppe 1 (Non-ORX) wurde nicht orchiektomiert und blieb unbehandelt. Gruppe 2 (ORX) wurde orchiektomiert und blieb ebenfalls unbehandelt. Gruppen 3 (SARM_Th) und 4 (SARM_Pr) wurden orchiekomiert und erhielten eine Behandlung mit dem selektiven Androgen-Rezeptor-Modulator (SARM) Enobosarm. Gruppen 5 (TP_Th) und 6 (TP_Pr) wurden ebenfalls orchiektomiert und erhielten eine Behandlung mit Testosteron. Die Behandlungen mit Enobosarm bzw. Testosteronpropionat wurden als Therapie (Th) der Osteoporose (12 Wochen nach der Orchiektomie über 6 Wochen) oder als Prophylaxe (Pr) der Osteoporose (unmittelbar nach ORX über 18 Wochen) angewendet. TP und SARM wurden dem sojafreien Futter beigemischt und den Tieren verabreicht. Die tägliche Dosis pro Tier betrug bei Enobosarm 0,35 ± 0,06 mg/kg KG, bei Testosteronpropionat 41 ± 8 mg/kg KG. Zwölf Wochen nach der Orchiektomie erfolgte eine beidseitige metaphysäre Osteotomie der Tibiae in allen Tieren. Für die polychrome Sequenzmarkierung des neugebildeten Kallus erhielten die Tiere subkutane Injektionen mit Calceingrün (10 mg/kg), Alizarinkomplexon (30 mg/kg) und Tetracyclinhydrochlorid (10 mg/kg) am 23., 33. und 43. Tag nach der Osteosynthese. Nach der Obduktion der Versuchstiere wurden die Tibiae gesammelt und mikroradiographisch, biomechanisch und histomorphologisch untersucht. Weiterhin erfolgte die Bestimmung von Prostatagewichten und verschiedenen Serumparametern wie der alkalischen Phosphatase (AP), des cross linked C-telopeptide of Type-I Collagen (CTX-I) und des Osteocalcins. In der Untersuchung mittels Mikro-CT konnten positive Effekte auf die Knochenheilung für TP_Th, TP_Pr sowie für SARM_Pr nachgewiesen werden. In den histologischen Untersuchungen konnte ein positiver Effekt von Enobosarm und Testosteron als prophylaktische Behandlung auf die frühe Kallusbildung aufgezeigt werden. Zusätzlich war die Kallus-Dichte erniedrigt und die Überbrückung des Osteotomiespaltes für SARM_Th verzögert, so dass hier ein negativer Effekt auf die Frakturheilung anzunehmen war. Biomechanische Eigenschaften der Tibiae an der Osteotomieseite unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. In der Untersuchung der Prostata-Gewichte zeigte sich diesbezüglich ein signifikant erhöhtes Gewicht für SARM_Pr gegenüber ORX, während dies in anderen Studien zu SARMs bisher nicht berichtet wurde. Eine Wirkung von Testosteron auf das Prostatagewicht konnte nicht nachgewiesen werden. Für die AP und CTX-I im Serum konnten keine relevanten Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen aufgezeigt werden, das Osteocalcin war in den SARM-behandelten Gruppen signifikant verringert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Testosteron-Behandlung bei osteoporotischen Frakturen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eine grundsätzliche Therapieoption darstellt, hier sind jedoch das ausgeprägte Nebenwirkungs- und Risikoprofil einer dauerhaften Testosteron-Substitution zu beachten. Enobosarm als prophylaktische Behandlung (SARM-Pr) scheint hier eine potentielle Alternative für die Osteoporosetherapie und Frakturheilung des älteren Mannes zu sein, wobei die potentiellen Wirkungen auf die Prostata beachtet und weitergehend erforscht werden sollten. Aufgrund der negativen Effekte einer Therapie mit Enobosarm (SARM_Th) auf die Knochenheilung ist eine solche Behandlung basierend auf den hier erhobenen Ergebnissen nicht zu empfehlen.	de
dc.description.abstracteng	Osteoporosis and osteoporotic fractures make up a large proportion of diseases of the elderly. While osteoporosis in women is researched fairly well and targeted by a variety of therapeutic drugs, the disease has long been neglected in men. Therefore finding new therapeutic substances to improve bone structure and/or fracture-healing in male individuals is of great interest. In order to address this, ninety 8-month-old male rats were split into six groups recieving different treatments. Group 1 (Non-ORX) did not get an orchiectomy or any treatment. Group 2 (ORX) got orchestrated but did not get any treatment either. Group 3 (SARM_Th) and 4 (SARM_Pr) got orchestrated and were treated with the selective androgen receptor modulator (SARM) Enobosarm. Group 5 (TP_Th) and 6 (TP_Pr) got orechstrated and treated with testosterone-propionate. Treatments with Enobosarm/Testosterone-propionate were either given as a treatment (Th) of the osteoporosis (starting 12 weeks after orchiectomy for the duration auf 6 weeks) or as a prophylactic (Pr) of osteoporosis (starting directly after orchiectomy for the duration of 18 weeks). Both treatments were applied orally through the rats food. The daily dosage for Enobosarm was 0.35 ± 0.06 mg/kg of body weight, the dosage of testosterone-propionate was 41 ± 8 mg/kg of body weight. A bilateral and metaphyseal osteotomy was applied twelve weeks after orchiectomy. For the purpose of the polychromatic sequence analysis the rats recieved subcutaneous injections with calcein-green (10 mg/kg), Alizarin-complexone (30 mg/kg) und tetracyclin-hydrochlorid (10 mg/kg) on day 23, 33 and 43 after osteosynthesis. After obduction of the rats the tibiae were gathered, cleaned and examined biomechanically, micro-radiographic and histomorphologically. Futhermore prostate-weight was measured and blood levels of alcaline phosphatase (AP), cross linked c-telopeptide of type-I collagen (CTX-I) and osteocalcin were determined and compared between groups. Analysis with micro-CT showed a beneficial effect on fracture healing for groups TP_Th, TP_Pr and SARM_Pr. Histomorphological analysis presented positive results for early callus formation for both substances when applied in a prophylactic scheme. SARM_Th showed a delayed bridging of the fracture gap and a decreased callus densitiy. Biomechanical tests did not show any significant differences between groups. Prostate weights were elevated in the SARM_Pr-Group, which has not been reported in other studies with selective androgen receptor modulators so far. Treatment with testosterone-propionat did not have any influence on prostate weight. AP and CTX-I did not show significant differences between groups either. Osteocalcin was significantly lower in SARM-treated groups. In summary, the treatment with testosterone in a prophylactic or therapeutic scheme showed benefits for metaphyseal fracture healing, however the known adverse effects of long term testosterone-treatment have to be considered and monitored closely. Enobosarm in a prophylactic scheme (SARM_Pr) could prove to be an alternative in treatment of osteoporosis and improve fracture healing in elderly men. The potential increase in prostate weight needs to befurther investigated. Based on the documented negative effects of Enobosarm, a therapeutic treatment (SARM_Th) is not recommended.	de
dc.contributor.coReferee	Siggelkow, Heide Prof. Dr.
dc.subject.ger	Knochen	de
dc.subject.ger	Osteoporose	de
dc.subject.ger	Frakturheilung	de
dc.subject.ger	Metaphyse	de
dc.subject.ger	Testosteron	de
dc.subject.ger	SARM	de
dc.subject.eng	Bone	de
dc.subject.eng	osteoporosis	de
dc.subject.eng	fracture healing	de
dc.subject.eng	metaphyseal	de
dc.subject.eng	testosterone	de
dc.subject.eng	SARM	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-13910-1
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizin (PPN619874732)	de
dc.subject.gokfull	:Endokrinologie (PPN619875836)	de
dc.subject.gokfull	:Unfallchirurgie (PPN619876018)	de
dc.description.embargoed	2022-03-30	de
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Human- und Zahnmedizin [2872]

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