| dc.contributor.advisor | Gross, Oliver Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Brüggemann, Markus Konstantin | |
| dc.date.accessioned | 2022-04-22T06:18:11Z | |
| dc.date.available | 2022-05-11T00:50:12Z | |
| dc.date.issued | 2022-04-22 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14003 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9192 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Auswirkung von ACE-Hemmern auf die Nierenfunktion bei hereditären Nierenerkrankungen wie dem Alport-Syndrom im Mausmodell | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Effect of ACE inhibitors on renal function in hereditary renal diseases such as Alport syndrome in a mouse model | de |
| dc.contributor.referee | Gross, Oliver Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-05-04 | de |
| dc.description.abstractger | Das Alport-Syndrom ist eine hereditäre Nierenerkrankung, die zur Entwicklung von fortschreitendem Nierenversagen führt. Mutationen in den COL4-Genen liegen ihm zu Grunde. Homo- oder hemizygot erkrankte Patienten erkranken früher und schwerer als heterozygote Träger der zugrundeliegenden Varianten. Bei Erreichen des terminalen Nierenversagens wird eine Nierenersatztherapie notwendig. Häufig kommt es dazu, dass sich heterozygote Angehörige von homozygot erkrankten Patienten zur Lebendspende bereiterklären. Da auch die heterozygoten Anlageträger ein Erkrankungsrisiko aufweisen, muss dieser risikobehaftete Eingriff sorgfältig abgewogen werden. Die Prognose der heterozygoten Träger einer Alport-Variante lässt sich nicht sicher nur anhand der zugrundeliegenden Mutation vorhersagen. Es ist daher bedeutsam, sogenannte genetische modifier zu identifizieren. Dies sind genetische Varianten anderer glomerulärer Proteine, die das Fortschreiten der Erkrankung beeinflussen können. Eine bessere Kenntnis dieser modifier kann hilfreich bei der Entscheidung für oder wider die Durchführung einer Lebendnierenspende bei diesen Patienten sein. Einer dieser modifier ist Podocin. Podocin ist als Protein der Schlitzmembran bedeutsam für die Aufrechterhaltung der Funktion des glomerulären Filters. Die Planung des Experimentes erfolgte unter der Annahme, dass das zusätzliche Vorliegen einer R138Q-Variante bei heterozygoten Trägern einer Alport-Variante die Prognose verschlechtern und eine Lebendnierenspende diesen Vorgang beschleunigen würde. Die Lebendnierenspende wurde im Tiermodell durch eine Uninephrektomie simuliert. Ein gut etabliertes Alport Mausmodell diente als Grundlage. Versuchstiere wurden im Erwachsenenalter nephrektomiert und einen Monat später präpariert. Untersucht wurden die Proteinausscheidung im Urin, die Nierenstruktur sowie Serumharnstoff und Cholesterinspiegel. Dazu wurden Proteingelelektrophorese, Immunfluoreszenzmikroskopie und Serumlaboruntersuchungen durchgeführt. Nach der Nephrektomie zeigte sich der stärkste Anstieg der Proteinausscheidung im Urin bei Versuchstieren, die heterozygote Träger einer Alport-Variante und der Podocin-Variante waren. Dieser Anstieg war unter medikamentöser Therapie mit Ramipril schnell rückläufig. Die Nierenstruktur verschlechterte sich nicht primär in Abhängigkeit vom Genotyp. Ebenso veränderten sich der Harnstoff- und Cholesterinwert nach der Operation nicht abhängig vom Genotyp. Allerdings wiesen die Tiere mit zusätzlicher Podocin-Variante ein auffällig schlechteres Therapieansprechen hinsichtlich struktureller Nierenschäden auf. Die Nierenstruktur konnte bei diesen Tieren nur geringfügig im Vergleich zu den anderen Versuchstieren verbessert werden. Die heterozygote Trägerschaft beider Merkmale führte demnach nicht zu einer schnellen Abnahme der Nierenfunktion. Auch war die renale Struktur primär nicht stark eingeschränkt. Das schlechtere Therapieansprechen solcher Tiere ist dennoch ein prognostisch wichtiges Ergebnis. Die Verschlechterung der Nierenstruktur ist ein guter prognostischer Parameter. Ein schlechtes Ansprechen auf die Ramipril-Therapie bezüglich der Reduktion struktureller Nierenschäden bedeutet dementsprechend voraussichtlich eine schlechtere Langzeitprognose. Die Therapie führte allerdings bei allen Versuchstieren zu einer, wenngleich teilweise nur geringfügigen, Verbesserung der Nierenstruktur. Diesen Erkenntnissen folgend ist die nephroprotektive Therapie mit Ramipril unabhängig von der genetischen Vorbelastung nach jeder Lebendnierenspende grundsätzlich empfehlenswert. Die Auswirkungen der zusätzlichen heterozygoten Trägerschaft einer R138Q-Podocin-Variante bei heterozygoten Trägern einer Alport-Variante waren in diesem Experiment insgesamt geringer als zuvor angenommen. Dennoch scheint die R138Q-Variante als modifier zu agieren. | de |
| dc.description.abstracteng | Alport syndrome is a hereditary kidney disease that leads to the development of progressive kidney failure. It is based on mutations in the COL4 genes. Homozygous or hemizygous patients develop the disease earlier and more severely than heterozygous carriers of the underlying variants. When end-stage renal failure is reached, renal replacement therapy becomes necessary. It often happens that heterozygous relatives of homozygous patients declare their willingness to make a living donation. Since heterozygous carriers also have a risk of disease development, this risky intervention must be carefully considered. The prognosis of heterozygous carriers of an Alport variant cannot be predicted with certainty based solely on the underlying mutation. It is therefore important to identify so-called genetic modifiers. These are genetic variants of other glomerular proteins that can affect disease progression. A better knowledge of these modifiers can be helpful in deciding whether or not to perform living kidney donation in these patients. One of these modifiers is podocin. As a slit membrane protein, podocin is important for maintaining the function of the glomerular filter. The experiment was planned on the assumption that the additional presence of an R138Q variant in heterozygous carriers of an Alport variant would worsen the prognosis and that a living kidney donation would accelerate this process. The living kidney donation was simulated in an animal model by a uninephrectomy. A well-established Alport mouse model served as the basis. The animals were nephrectomized in adulthood and dissected one month later. Protein excretion in the urine, kidney structure, serum urea and cholesterol levels were examined. For this purpose, protein gel electrophoresis, immunofluorescence microscopy and serum laboratory tests were carried out. After nephrectomy, the greatest increase in urinary protein excretion was seen in animals that were heterozygous carriers of an Alport variant and the podocin variant. This increase rapidly reversed under therapy with ramipril. The renal structure did not deteriorate primarily in a genotype-dependent manner. Likewise, the urea and cholesterol values after the operation did not change depending on the genotype. However, the animals with the additional podocin variant showed a noticeably worse response to therapy with regard to structural kidney damage. The kidney structure in these animals could only be slightly improved compared to the other animals. The heterozygous carrier state of both characteristics did not lead to a rapid decrease in renal function. Also, the renal structure was not severely damaged. The poorer response to therapy in such animals is nevertheless an important prognostic result. The deterioration of the kidney structure is a good prognostic parameter. A poor response to ramipril therapy in terms of reducing structural kidney damage is therefore likely to mean a poorer long-term prognosis. However, the therapy led to an improvement in the structure of the kidneys in all animals, albeit in some cases only slightly. Based on these findings, nephroprotective therapy with ramipril is generally recommended after every living kidney donation, regardless of the genetic predisposition. The effects of the additional heterozygous carrier state of an R138Q-podocin variant in heterozygous carriers of an Alport variant in this experiment were overall lower than previously assumed. Nevertheless, the R138Q variant seems to act as a modifier. | de |
| dc.contributor.coReferee | Alves, Frauke Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Alport-Syndrom | de |
| dc.subject.ger | hereditäre Nephritis | de |
| dc.subject.ger | Podocin | de |
| dc.subject.eng | Alport syndrome | de |
| dc.subject.eng | hereditary nephritis | de |
| dc.subject.eng | podocin | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14003-4 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Nephrologie (PPN619875828) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-05-11 | de |
| dc.identifier.ppn | 1800077637 | |