| dc.contributor.advisor | Gründker, Carsten Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Hüchel, Silke | |
| dc.date.accessioned | 2022-04-26T13:26:05Z | |
| dc.date.available | 2022-05-18T00:50:12Z | |
| dc.date.issued | 2022-04-26 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14013 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9199 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | CYR61 und S100A4 als Targets für die Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms sowie des Tamoxifen-resistenten Mammakarzinoms | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | CYR61 and S100A4 as targets for the therapy of triple-negative breast cancer and tamoxifen-resistant breast cancer | de |
| dc.contributor.referee | Kaulfuß, Silke PD Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-05-10 | de |
| dc.description.abstractger | Triple-negative Mammakarzinome (TNBC) bieten durch das Fehlen von ERα und Progesteronrezeptoren sowie einer nicht vorhandenen Überexpression von HER2 nur wenige therapeutische Optionen. Doch auch beim ERα-positiven Mammakarzinom können durch die erworbene Resistenz gegenüber Tamoxifen die Möglichkeiten einer Therapie limitiert sein. Nicht nur diese verminderten therapeutischen Möglichkeiten, sondern auch die erhöhte Expression prometastatischer Faktoren wie CYR61 und S100A4 in diesen Karzinomen sind für deren gesteigerte Aggressivität hinsichtlich erhöhter Invasions-, Migrations- und Metastasierungsraten verantwortlich. In unserer Arbeitsgruppe wurden unter anderem die TNBC-Zelllinien HCC1806 und MDA-MB-231 untersucht. Beide Zelllinien zeigten eine hohe Expression von CYR61 und S100A4. Gleichzeitig wiesen sie gegenüber ERα-positiven Zelllinien deutlich höhere Invasionsraten auf. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von siRNA gegen CYR61 sowie S100A4, beide Faktoren herunterreguliert wurden, ersichtlich durch deren verminderte Proteinexpression. Gleichzeitig wurde auch die Invasionsrate der Zelllinien reduziert. Dadurch sollte auch eine geringere Metastasierung zu erwarten sein.
ERα-positive MCF-7-WT-Mammakarzinomzellen besitzen nur eine äußerst schwach ausgeprägte Invasionsrate. Durch eine erworbene Resistenz gegenüber Tamoxifen verstärkte sich das Invasionsverhalten der beiden Zelllinien MCF-7 TR und MCF-7 TMX deutlich und die Proteinexpression von CYR61 und S100A4 zeigte erhöhte Werte. Auch war die Invasionsrate zusätzlich signifikant erhöht. Durch den Knock-down beider prometastatischer Faktoren kam es auch hier zu einer signifikanten Minderung derer Expression, gefolgt von einer reduzierten Invasionsrate. Die CYR61-si-RNA erzielte bezüglich der Tamoxifen-resistenten Zellen einen größeren Effekt auf die Invasionsrate im direkten Vergleich zu S100A4. Aber auch bei den TNBC-Zelllinien zeigte der CYR61- Knock-down den größeren Effekt. Insgesamt scheinen die prometastatischen Faktoren CYR61 und S100A4 in den TNBC-Zelllinien und in den Tamoxifen-resistenten ERα- positiven Zellen eine wichtige Rolle bei der erhöhten Invasivität zu spielen. Die betroffenen Mammakarzinomzellen zeigen ein aggressiveres Verhalten mit erhöhtem Invasions-, Migrations- und Metastasierungsverhalten. Durch Herunterregulation der prometastatischen Faktoren kommt es zu einer verminderten Invasionsrate.
In Anbetracht der wenig vorhandenen therapeutischen Optionen beim TNBC sowie beim Tamoxifen-resistenten Mammakarzinom, könnte eine Therapiemaßnahme, welche CYR61 und S100A4 reduziert, in Zukunft die Therapierbarkeit dieser Karzinome verbessern. | de |
| dc.description.abstracteng | Triple-negative breast cancer (TNBC) offers only few therapeutic options due to the lack of ERα and progesterone receptors as well as a non-existing overexpression of HER2. However, even in the case of ERα-positive breast cancer, the options for therapy can be limited by the acquired resistance to tamoxifen. Not only these reduced therapeutic options, but also the increased expression of prometastatic factors such as CYR61 and S100A4 in these carcinomas are responsible for their increased aggressiveness with regard to increased invasion, migration and metastasis rates. Among others, the TNBC cell lines HCC1806 and MDA-MB-231 were investigated in our group. Both cell lines showed high expression of CYR61 and S100A4. At the same time, they showed significantly higher invasion rates compared to ERα-positive cell lines. In the present study, it was shown that by using siRNA against CYR61 as well as S100A4, both factors were downregulated, evident by their decreased protein expression. At the same time, the invasion rate of the cell lines was also reduced. As a result, less metastasis should also be expected. ERα-positive MCF-7 WT mammary carcinoma cells have an extremely weak invasion rate. Acquired resistance to tamoxifen significantly enhanced the invasion behavior of both MCF-7 TR and MCF-7 TMX cell lines, and protein expression of CYR61 and S100A4 showed elevated levels. The invasion rate was also significantly increased. Knockdown of both prometastatic factors also resulted in a significant decrease in their expression, followed by a reduced invasion rate. CYR61-si RNA achieved a greater effect on the invasion rate with respect to tamoxifen-resistant cells in direct comparison to S100A4. However, also in the TNBC cell lines, CYR61- knock-down showed the greater effect. Overall, the prometastatic factors CYR61 and S100A4 appear to play an important role in the increased invasiveness in the TNBC cell lines and in the tamoxifen-resistant ERα-positive cells. The affected breast carcinoma cells show more aggressive behavior with increased invasion, migration, and metastasis. Downregulation of prometastatic factors results in a decreased rate of invasion. Considering the few therapeutic options in TNBC as well as tamoxifen-resistant breast carcinoma, a therapeutic intervention that reduces CYR61 and S100A4 may improve the treatability of these carcinomas in the future. | de |
| dc.contributor.coReferee | Dressel, Ralf Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | breast cancer | de |
| dc.subject.eng | CYR61 and S100A4 | de |
| dc.subject.eng | EMT | de |
| dc.subject.eng | metastasis | de |
| dc.subject.eng | siRNA | de |
| dc.subject.eng | tumor | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14013-9 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Gynäkologie / Geburtshilfe / Perinatologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876050) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-05-18 | de |
| dc.identifier.ppn | 1800458169 | |
| dc.creator.birthname | Schiemann | de |