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Zur Rolle des homodimeren Erythropoietin-Rezeptors für erythropoietininduzierte Neurogenese und kognitive Funktionen im Mausmodell

dc.contributor.advisorEhrenreich, Hannelore Prof. Dr.
dc.contributor.authorZillmann, Matthias Achim Richard
dc.date.accessioned2022-06-13T06:48:53Z
dc.date.available2022-06-30T00:50:18Z
dc.date.issued2022-06-13
dc.identifier.urihttp://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14092
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-9290
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleZur Rolle des homodimeren Erythropoietin-Rezeptors für erythropoietininduzierte Neurogenese und kognitive Funktionen im Mausmodellde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedAbout the Role of the Homodimeric Erythropoietin Receptor for Erythropoietin-Induced Neurogenesis and Cognitive Function in a Mouse Modelde
dc.contributor.refereeEhrenreich, Hannelore Prof. Dr.
dc.date.examination2022-06-23de
dc.description.abstractgerDer Verlust kognitiver Funktionen kennzeichnet neurodegenerative Gehirnerkrankungen und ist bislang nur unzureichend behandelbar. Erythropoietin, benannt nach seiner Rolle für die Blutbildung, zeigte in zahlreichen klinischen Studien auch kognitionssteigernde Funktionen. Diese beruhen auf einer gehirnspezifischen Wirkung unabhängig vom Hämatokrit, beispielsweise auf einer Erhöung der synaptischen Plastizität und Neurogenese im Hippocampus. Bislang ist jedoch unbekannt, welcher der vier mutmaßlichen Erythropoietin-Rezeptoren des Gehirns diese Funktionen vermittelt. Dieses Verständnis ist allerdings Voraussetzung für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Daher untersucht die vorliegende Arbeit die Rolle des „klassischen“, homodimeren Erythropoietin-Rezeptors (EpoR). Hierzu wird die Mauslinie NexCre::EpoR verwendet, die eine Deletion des Epor-Gens spezifisch in Projektionsneuronen erlaubt. Der Vergleich von Wildtypen und Knockouts erfolgt einerseits hinsichtlich der erythropoietininduzierten Zunahme kognitiver Funktionen in den Verhaltenstests Complex Running Wheel und Puzzle Box, andererseits hinsichtlich der erythropoietininduzierten Neurogenese und Genexpression im Cornu ammonis (CA) 1 des Hippocampus, welche histologisch bzw. mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion beurteilt werden. Im Complex Running Wheel erreichen erythropoietinbehandelte Wildtypen die höchsten Laufstrecken, wohingegen erythropoietinbehandelte Knockouts den placebobehandelten Wildtypen und Knockouts ähneln. In der Puzzle Box sind Wildtypen tendenziell überlegen, jedoch profitieren auch Knockouts von einer Erythropoietin-Behandlung. Dies deutet auf eine differenzierte Bedeutung des homodimeren EpoR für spezifische Gehirnfunktionen hin. Die erythropoietininduzierte Neurogenese im CA 1 liegt in Wildtypen, jedoch nicht in Knockouts vor. Die Genexpression in den Mauslinien NexCre::EpoR und NexCre::Epo gibt Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen verschiedenen Zelltypen zur Vermittlung der Effekte von Erythropoietin. Zusammenfassend ist der (homodimere) EpoR in Projektionsneuronen unabdingbar für die erythropoietininduzierte Zunahme kognitiver Funktionen im Complex Running Wheel sowie für die Neurogenese im CA 1. Für spezifische Hirnfunktionen besteht eine differenzierte Bedeutung des homodimeren EpoR. Gleichzeitig erscheinen die basalen kognitiven Funktionen placebobehandelter Mäuse durch den Knockout des EpoR unbeeinträchtigt. Demnach dient der homodimere EpoR in Projektionsneuronen vorrangig der Optimierung kognitiver Funktionen. Zukünftig könnte hieraus eine gezielte Therapie für kognitiven Funktionsverlust bei neurodegenerativen Erkrankungen entwickelt werden.de
dc.description.abstractengCognitive dysfunction and decline are clinical hallmarks of neurodegenerative brain diseases and yet await sufficient therapy. Proven in numerous clinical studies, erythropoietin, named after its function in stimulating hematopoiesis, also enhances cognitive function. Mechanistically, erythropoietin exerts specific brain functions, independent of hematocrit, for instance an increase of synaptic plasticity and hippocampal neurogenesis. However, little is known about the brain erythropoietin receptor (EpoR) mediating these effects. Amongst four suspected brain EpoR, the ‘classical’, homodimeric EpoR is investigated in this thesis, aiming at revealing therapeutic targets suitable for counterbalancing cognitive decline. Utilizing the mouse line NexCre::EpoR, which allows a specific knockout of Epor gene in principal neurons, wildtypes and knockouts are compared with regard to erythropoietin-induced cognitive improvement in the behavioral tests complex running wheel and puzzle box. In addition, erythropoietin-mediated hippocampal neurogenesis and gene expression patterns in cornu ammonis (CA) 1 are assessed by immunohistochemistry and reverse transcription polymerase chain reaction, respectively. In the overnight complex running wheel, erythropoietin-treated wildtype mice perform superior, whereas erythropoietin-treated EpoR knockout mice match placebo treated wildtype and knockout mice. In puzzle box, wildtype mice tend to surpass knockout mice but both genotypes are responsive to erythropoietin treatment, indicating a varying role of the homodimeric EpoR on principal neurons depending on specific brain functions. CA 1 neurogenesis is observed in wildtype mice following erythropoietin treatment, while knockout mice remain baseline irrespective of treatment. Gene expression patterns in knockout mice of NexCre::EpoR and NexCre::Epo mouse lines give first hints of an interaction between different cell types that collectively support erythropoietin brain function. In summary, the ‘classical’, homodimeric EpoR in principal neurons is indispensable for mediating enhanced cognitive function in complex running wheel, and also plays an important role for CA 1 neurogenesis. Additionally, a different involvement of the homodimeric EpoR for specific brain function is noticed. Baseline cognitive function, represented by placebo treated mice, is not diminished in EpoR knockout mice, indicating that the homodimeric EpoR in principal neurons primarily serves as an ‘upgrading system’. Ultimately, this might be a promising, targeted approach for an advanced therapy of cognitive decline in brain diseases.de
dc.contributor.coRefereeRizzoli, Silvio Prof. Dr.
dc.subject.gerErythropoietinde
dc.subject.gerErythropoietin-Rezeptorde
dc.subject.gerkognitive Funktionende
dc.subject.gerNeurogenesede
dc.subject.gerMausmodellde
dc.subject.gerHippocampusde
dc.subject.engErythropoietinde
dc.subject.engErythropoietin Receptorde
dc.subject.engCognitive Functionde
dc.subject.engNeurogenesisde
dc.subject.engMouse Modelde
dc.subject.engHippocampusde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-ediss-14092-2
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullNeurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247)de
dc.subject.gokfullOK-MEDIZINde
dc.description.embargoed2022-06-30de
dc.identifier.ppn1806986116


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