Überwindung der Chemoresistenz bei malignen Thymomen und Thymuskarzinomen

Hahn, Xenia Clementine Baronesse von

dc.contributor.advisor	Ströbel, Philipp Prof. Dr.
dc.contributor.author	Hahn, Xenia Clementine Baronesse von
dc.date.accessioned	2022-07-18T12:33:04Z
dc.date.available	2022-08-03T00:50:14Z
dc.date.issued	2022-07-18
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14156
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9368
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Überwindung der Chemoresistenz bei malignen Thymomen und Thymuskarzinomen	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Overcoming chemoresistance in malignant thymomas and thymic carcinomas	de
dc.contributor.referee	Ellenrieder, Volker Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-07-27	de
dc.description.abstractger	In dieser Arbeit wurden vier Proteine in den Vordergrund gestellt, die bereits in vorherigen Studien zu Resistenzen in der Tumortherapie eine herausragende Rolle einnahmen. FoxM1 und Cyclin B1 sind Zellzyklus-regulierende Proteine, die den Übergang in die Mitose fördern. Dabei induziert FoxM1 die Expression von Cyclin B1. Beide Proteine werden in verschiede-nen Tumoren überexprimiert und sind prognostisch ungünstige Faktoren. Auch in Cisplatin-resistenten 1889c-Thymuskarzinomzellen werden FoxM1 und Cyclin B1 überexprimiert. In MTS-Tests konnte gezeigt werden, dass siRNA-Knockdowns von FoxM1 und Cyclin B1 zu einem besseren Ansprechen auf Cisplatin führten. Eine Seneszenz-Färbung belegte, dass pa-rentale Zellen im Vergleich zu Cisplatin-resistenten Zellen nach Cisplatin-Behandlung ver-mehrt in Seneszenz gehen. Effekte auf den Zellzyklus wurden mit einem Zellzyklus-Test un-tersucht. Hier konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen parentalen und Cisplatin-resistenten Zellen festgestellt werden, auch wenn es die Tendenz gab, dass Cisplatin-resistente Zellen nach Behandlung weniger in der G2/M-Phase akkumulierten als die parentalen Zellen. Insgesamt stellten sich die beiden Proteine als prognostische Marker und mögliche Angriffspunkte in der Therapie heraus. Darüber hinaus wurden die Effekte von TYRO3 und IGF-I-R auf das Ansprechen von TAB-1-Zellen gegenüber Sunitinib untersucht. Auch diese beiden Proteine weisen in verschiedenen Tumoren erhöhte Konzentrationen auf. In Sunitinib-resistenten Zellen war die Konzentration beider Proteine im Vergleich zu parentalen TAB-1-Zellen erniedrigt. Dies veranlasste zu Ver-suchen mit siRNA-Knockdowns in parentalen Zellen. Ein Knockdown von IGF-I-R in paren-talen TAB-1-Zellen machte die Zellen resistenter gegenüber Sunitinib. Analog dazu zeigte sich in Versuchen mit Überexpression von IGF-I-R in Sunitinib-resistenten Zellen ein verbessertes Ansprechen auf die Sunitinib-Behandlung. Auch die Konzentration von TYRO3 war in Sunitinib-resistenten Zellen verändert. Dies deutet darauf hin, dass TYRO3 in der Entwick-lung einer Sunitinib-Resistenz eine Rolle spielt. Allerdings zeigten Knockdown und Überex-pression von TYRO3, dass diese spezifische RTK nicht alleine für die Resistenzbildung verantwortlich sein kann. Wahrscheinlich muss man TYRO3 im Kontext mit anderen RTKs betrachten, um besser zu verstehen, was bei der Resistenzbildung passiert. Weitere Untersuchungen werden nötig sein, um die Resistenzmechanismen tiefergehend zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit in Zusammenschau mit Ergebnissen aus anderen Studien lassen jedoch den Schluss zu, dass die Proteine FoxM1, Cyclin B1, IGF-I-R sowie TYRO3 eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Resistenzen bei malignen Thymomen und Thymuskarzinomen einnehmen und damit in Zukunft prognostische Marker und Angriffs-punkte in der Therapie sein könnten.	de
dc.description.abstracteng	This work focused on four proteins that have been prominent in previous studies of resistance in tumor therapy. FoxM1 and cyclin B1 are cell cycle regulatory proteins that promote the transition into mitosis. FoxM1 induces the expression of cyclin B1. Both proteins are overexpressed in various tumors and are prognostically detrimental factors. FoxM1 and cyclin B1 are also overexpressed in cisplatin-resistant 1889c thymic carcinoma cells. MTS assays demonstrated that siRNA knockdowns of FoxM1 and cyclin B1 resulted in a better response to cisplatin. Senescence staining showed that parental cells undergo increased senescence after cisplatin treatment compared to cisplatin-resistant cells. Effects on the cell cycle were investigated using a cell cycle assay. Here, no significant differences were found between parental and cisplatin-resistant cells, although there was a tendency for cisplatin-resistant cells to accumulate less in G2/M phase after treatment than parental cells did. Overall, the two proteins turned out to be prognostic markers and potential targets in therapy. In addition, the effects of TYRO3 and IGF-I-R on the response of TAB-1 cells to sunitinib were investigated. These two proteins also show elevated levels in various tumors. In sunitinib-resistant cells, the levels of both proteins were decreased compared to parental TAB-1 cells. This led to experiments with siRNA knockdowns in parental cells. A knockdown of IGF-I-R in parental TAB-1 cells made the cells more resistant to sunitinib. Similarly, experiments with overexpression of IGF-I-R in sunitinib-resistant cells showed an improved response to sunitinib treatment. The level of TYRO3 was also altered in sunitinib-resistant cells. This suggests that TYRO3 plays a role in the development of sunitinib resistance. However, knockdown and overexpression of TYRO3 indicated that this specific RTK cannot be solely responsible for the development of resistance. It is likely that TYRO3 needs to be considered in the context of other RTKs to better understand what happens during resistance formation. Further studies will be needed to understand the resistance mechanisms in more depth. However, the results of this work in combination with results from other studies suggest that the proteins FoxM1, Cyclin B1, IGF-I-R and TYRO3 play an important role in the development of resistance in malignant thymomas and thymic carcinomas and thus could be prognostic markers and targets in therapy in the future.	de
dc.contributor.coReferee	Schön, Margarete Prof. Dr.
dc.subject.ger	Thymom	de
dc.subject.ger	Thymuskarzinom	de
dc.subject.ger	Cisplatin	de
dc.subject.ger	Sunitinib	de
dc.subject.ger	Chemoresistenz	de
dc.subject.ger	Cyclin B1	de
dc.subject.ger	FoxM1	de
dc.subject.ger	IGF-I-R	de
dc.subject.ger	TYRO3	de
dc.subject.eng	thymoma	de
dc.subject.eng	thymic carcinoma	de
dc.subject.eng	cisplatin	de
dc.subject.eng	sunitinib	de
dc.subject.eng	chemoresistance	de
dc.subject.eng	cyclin B1	de
dc.subject.eng	FoxM1	de
dc.subject.eng	IGF-I-R	de
dc.subject.eng	TYRO3	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14156-3
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizin (PPN619874732)	de
dc.description.embargoed	2022-08-03	de
dc.identifier.ppn	181090711X

Dateien

Name:Dissertation FINAL und DRUCK.pdf

Größe:3.709Mb

Format:PDF

Öffnen

Name:: Dissertation FINAL und DRUCK.pdf
Größe:: 3.709Mb
Format:: PDF

Öffnen

Das Dokument erscheint in:

Human- und Zahnmedizin [2872]

Zur Kurzanzeige