N-Containing Biomass for the Sustainable Synthesis of N-Heterocycles via Cyclization Reactions

by Kui Zeng
Doctoral thesis
Date of Examination:2022-06-10
Date of issue:2022-07-22
Advisor:Prof. Dr. Kai Zhang
Referee:Prof. Dr. Manuel Alcarazo
Referee:Prof. Dr. Carsten Mai
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9346

 

 

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Abstract

English

The N-containing compounds from biomass, including chitin, chitosan and D-glucosamine, are one of the largest sustainable native biobased materials on earth. Human processing of the sustainable chitin/chitosan/D-glucosamine-containing raw materials exhibits only a very minor fraction of all the chitin produced annually in nature, while the major fraction maintains intact. In order to reduce the high reliance on non-renewable feedstocks, chitin/chitosan/D-glucosamine as a substitute has been increasingly utilized for value-added functional materials and important chemical feedstocks through diverse routes, mainly including chemical modifications, transformations, as ligands or catalysts in organic synthetic pathways. Despite the tremendous progress on the usage of the N-containing biomass, it is still a great challenge to directly utilize it to prepare important N-heterocyclic compounds though cyclization reactions. The targeted cleavage of C−N bonds of alkyl primary amines in chitin, chitosan and D-glucosamine via a metal-free pathway and the conjunction of nitrogen in the synthesis of imidazo[1,5-a]pyridines are still highly challenging. In publication 1, we reported an anomeric stereoauxiliary approach for the synthesis of a wide range of imidazo[1,5-a]pyridines after cleaving the C−N bond of D-glucosamine (α-2° amine) from biobased resources. This new approach expands the scope of readily accessible imidazo[1,5-a]pyridines relative to existing state-of-the-art methods. A key strategic advantage of this approach is that the α-anomer of D-glucosamine is capable of C−N bond cleavage through a seven-membered ring transition state. Using this novel method, a series of imidazo[1,5-a]pyridine derivatives (more than 80 examples) were synthesized from pyridine ketones (including para-dipyridine ketone) and aldehydes (including para-dialdehyde). Moreover, imidazo[1,5-a]pyridines derivatives containing diverse important deuterated C(sp2)−H and C(sp3)−H bonds were also efficiently achieved. In publication 2, we discribed a facile and efficient one-pot methodology that enables nitrogen interception directly from chitosan/chitin for the synthesis of a broad range of important N-heterocycles imidazo[1,5-a]pyridines (52 examples). This strategy is featured by directly synthesizing tridentate ligands and important deuterated imidazo[1,5-a]pyridines. In particular, an extended range of various functional moieties on imidazo[1,5-a]pyridine backbone are tolerated with high efficiency under these mild and catalyst-free conditions. Diverse aminocatalysis modes have been discovered over the last decades, while sustainable aminocatalyst with native chiral skeleton from biomass for the regioselective annulations reaction are highly desirable but not realized yet. In publication 3, a stereoauxiliary aminocatalysis strategy from β-anomeric glucosamine was achieved through the regioselective annulation of pyridine ketone with α,β-unsaturated aldehyde for the construction of trisubstituted indolizine-2-carbaldehydes. Using our strategy with native chiral skeleton for the regioselective control, a highly expanded range of commercially available but oxidatively sensitive α,β-unsaturated aldehydes can act as coupling partners for the efficient preparation of readily accessible trisubstituted indolizine-2-carbaldehydes via one-pot pathway. The thesis is a cumulative work with 3 publications. Two of them are published in peer-reviewed journals and the third one is in preparation. The background, the objective of the studies, results, discussions, general conclusions, perspectives and experimental section are shown in sections 1-5.
Keywords: N-Containing Biomass; Cyclization Reactions; N-Heterocycles

German

Die N-haltigen Verbindungen aus Biomasse, darunter Chitin, Chitosan und D-Glucosamin, sind eines der größten nachhaltigen nativen biobasierten Materialien der Erde. Die menschliche Verarbeitung der nachhaltigen Chitin/Chitosan/D-Glucosamin-haltigen Rohstoffe weist nur einen sehr geringen Teil des jährlich in der Natur produzierten Chitins auf, während der Hauptteil intakt bleibt. Um die hohe Abhängigkeit von nicht erneuerbaren Rohstoffen zu verringern, wurde Chitin/Chitosan/D-Glucosamin als Ersatz zunehmend für wertsteigernde funktionelle Materialien und wichtige chemische Rohstoffe auf verschiedenen Wegen verwendet, hauptsächlich einschließlich chemischer Modifikationen, Transformationen, als Liganden oder Katalysatoren in organischen Synthesewegen. Trotz der enormen Fortschritte bei der Nutzung der N-haltigen Biomasse ist es immer noch eine große Herausforderung, sie direkt zu nutzen, um wichtige N-heterocyclische Verbindungen durch Cyclisierungsreaktionen herzustellen. Die gezielte Spaltung von C-N-Bindungen von primären Alkylaminen in Chitin, Chitosan und D-Glucosamin über einen metallfreien Weg und die Bindung von Stickstoff in der Synthese von Imidazo[1,5-a]pyridinen stellen nach wie vor eine Aufgabe für die aktuelle Forschung dar. In Publikation 1 berichteten wir über einen anomeren Stereoauxiliar-Ansatz für die Synthese einer breiten Palette von Imidazo[1,5-a]pyridinen nach Spaltung der C-N-Bindung von D-Glucosamin (α-2°-Amin) aus biobasierten Ressourcen. Dieser neue Ansatz erweitert den Anwendungsbereich leicht zugänglicher Imidazo[1,5-a]pyridine im Vergleich zu bestehenden Methoden nach dem Stand der Technik. Ein entscheidender strategischer Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass das α-Anomer von D-Glucosamin über einen siebengliedrigen Ringübergangszustand zur C-N-Bindungsspaltung fähig ist. Mit dieser neuartigen Methode wurde eine Reihe von Imidazo[1,5-a]pyridin-Derivaten (mehr als 80 Beispiele) aus Pyridinketonen (einschließlich para-Dipyridinketon) und Aldehyden (einschließlich para-Dialdehyd) synthetisiert. Darüber hinaus wurden auch Imidazo[1,5-a]pyridine-Derivate mit verschiedenen wichtigen deuterierten C(sp2)-H- und C(sp3)-H-Bindungen effizient erhalten. In Veröffentlichung 2 haben wir eine einfache und effiziente Eintopfmethode beschrieben, die das Abfangen von Stickstoff direkt aus Chitosan/Chitin für die Synthese einer breiten Palette wichtiger N-Heterocyclen Imidazo[1,5-a]pyridine (52 Beispiele) ermöglicht. Diese Strategie zeichnet sich durch die direkte Synthese von dreizähnigen Liganden und wichtigen deuterierten Imidazo[1,5-a]pyridinen aus. Insbesondere wird unter diesen milden und katalysatorfreien Bedingungen ein breiter Bereich verschiedener funktioneller Einheiten am Imidazo[1,5-a]pyridin-Rückgrat mit hoher Effizienz toleriert. In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Arten der Aminokatalyse entdeckt, während nachhaltige Aminokatalysatoren mit nativem chiralem Gerüst aus Biomasse für die regioselektive Anellierungsreaktion sehr wünschenswert, aber noch nicht realisiert sind. In Publikation 3 wurde eine stereoauxiliäre Aminokatalysestrategie ausgehend von β-anomerem Glucosamin durch die regioselektive Anellierung von Pyridinketon mit α,β-ungesättigtem Aldehyd zum Aufbau trisubstituierter Indolizin-2-carbaldehyde erreicht. Unter Verwendung unserer Strategie mit nativem chiralem Gerüst zur regioselektiven Steuerung kann eine stark erweiterte Palette kommerziell erhältlicher, aber oxidativ empfindlicher α,β-ungesättigter Aldehyde als Kupplungspartner für die effiziente Herstellung von leicht zugänglichen trisubstituierten Indolizin-2-carbaldehyden im Eintopfverfahren fungieren Weg. Die Dissertation ist eine kumulative Arbeit mit 3 Publikationen. Zwei davon werden in Fachzeitschriften mit Peer-Review veröffentlicht und das dritte ist in Vorbereitung. Der Hintergrund, das Ziel der Studien, Ergebnisse, Diskussionen, allgemeine Schlussfolgerungen, Perspektiven und der experimentelle Teil werden in den Abschnitten 1-5 dargestellt.
 
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