Validität human-transgener Mausmodelle für die Parkinson-Krankheit und die Lewy-Körper-Demenz

Pülm, Anna Lisa

dc.contributor.advisor	Schulz-Schaeffer, Walter Joachim Prof. Dr.
dc.contributor.author	Pülm, Anna Lisa
dc.date.accessioned	2022-08-01T12:48:55Z
dc.date.available	2022-08-18T00:50:29Z
dc.date.issued	2022-08-01
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14189
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9356
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Validität human-transgener Mausmodelle für die Parkinson-Krankheit und die Lewy-Körper-Demenz	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Validity of human-transgenic mouse models for Parkinson´s disease and Dementia with Lewy bodies	de
dc.contributor.referee	Bayer, Thomas Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-08-11	de
dc.description.abstractger	Das Ziel dieser Arbeit war es wesentliche, kontrovers diskutierte Themenschwerpunkte hinsichtlich der mit SNCA-Aggregation-assoziierten neurodegenerativen Multisystem-erkrankungen Parkinson-Krankheit sowie Lewy-Körper-Demenz mithilfe genetisch modifizierter, humanisierter Mausmodelle weiterführend zu untersuchen. Das Groß- und Kleinhirn der SNCA-transgenen Mauslinien PAC-Tg-A53T und PAC-Tg-SNCAwt wurde im Alter von 1 – 24 Monaten mithilfe der PET-blot-Methode sowie ergänzenden immunhisto-chemischen Färbungen auf das Vorkommen Proteinase-K-resistenter SNCA-Ablagerungen hin untersucht. Beschrieben wurden morphologische Ablagerungs¬formen der mutmaßlich pathologisch-assoziierten SNCA-Aggregate, neuroanatomische Strukturen als Orte der Primärmanifestation sowie die altersabhängige Expansion auf das murine Zentralnervensystem. Vergleichend hinzugezogen und mit einer entsprechenden Methodik untersucht wurde einerseits ein elf Monate altes Tier der in der Literatur bereits umfangreich beschriebenen SNCA-transgenen Mauslinie PrP-Tg-A53T(M83) sowie andererseits das Gewebe eines an der Lewy-Körper-Demenz erkrankten Patienten (als Positivkontrolle). Hinsichtlich eines möglichen Ausbreitungsmechanismus von SNCA-Aggregaten wird ein Prion-ähnliches Verhalten diskutiert. Ein im Rahmen dieser Arbeit beschriebenes eher multifokales Entstehungsmuster ohne eindeutige Ausbreitungsrichtung spricht gegen eine Zell-zu-Zell-Transmission entlang definierter neuroanatomischer Strukturen. Der spezifische und sehr sensitive Nachweis bereits feinster SNCA-Mikroaggregate mithilfe der PET-blot-Methode erfüllte bei den Tieren der Linien PAC-Tg-A53T und PAC-Tg-SNCAwt am ehesten die morphologischen Eigenschaften einer synaptischen Pathologie, die mit potentiell toxischen Effekten und konsekutiv synaptischer Degeneration in Verbindung gebracht wird. Der Nachweis einer vermutlich zumindest initial rein synaptischen Pathologie reichte aus um einen pathologischen Phänotyp zu bedingen, der in Teilen den für die humane Parkinson-Krankheit sowie die humane Lewy-Körper-Demenz beschriebenen motorischen und kognitiven Defiziten entsprach. In der Debatte zur Rolle von Lewy-Körpern für Neuro¬degeneration und Neuroprotektion rücken SNCA-Mikroaggregate als pathologisches Korrelat in den Vordergrund. Demgegenüber ist der Nachweis von Lewy-Körpern möglicherweise zweitrangig, wenn auch für die histopatho¬logische Diagnosestellung relevant. Lewy-Körper sind möglicherweise sekundäres Phänomen eines Detoxifikationsprozesses der eigentlich pathophysiologisch relevanten SNCA-Mikro¬aggregation. Die Tiere der Linien PAC-Tg-A53T und PAC-Tg-SNCAwt zeigten ein untereinander hinsichtlich der topographischen Expansion sowie der Morphologie der SNCA-Aggregate übereinstimmendes Ergebnis. Das Ausbreitungsmuster entsprach dabei am ehesten einer kortikalen Pathologie, wie sie für die humane Lewy-Körper-Demenz beschrieben wurde (mit einer weniger stark ausgeprägten Hirnstammbeteiligung). Die genetisch modifizierten Tiere unterscheiden sich vermutlich lediglich hinsichtlich des Levels der SNCA-Überexpression und damit folglich in puncto des Zeitpunkts und der Schwere einer mutmaßlich pathologisch-assoziierten, PK-resistenten SNCA-Aggregation. Demgegenüber zeigten die Tiere der Linie PrP-Tg-A53T (M83) eine Hirnstamm-betonte Pathologie, die wesentliche Kriterien der humanen Parkinson-Krankheit erfüllte. Das bei der Untersuchung der humanisierten Mauslinien PAC-Tg-A53T und PAC-Tg-SNCAwt zu beobachtende Ausbreitungsmuster der SNCA-Pathologie auf das murine ZNS-Gewebe zeigt in Relation zur mitgeführten Linie PrP-Tg-A53T(M83) zu jedem Zeitpunkt gravierende Unter¬schiede hinsichtlich der Expansion sowie der Morphologie der SNCA-Aggregation. Diese Beobachtungen stützen die Hypothese, dass es sich bei der DLB und der PD um patho-physiologisch eigenständige Entitäten mit spezifischer Entstehungsperspektive handelt und es lediglich auf vielerlei Ebene zu Überschneidungen kommt. Die Charakterisierung SNCA-transgener Mausmodelle, die möglicherweise spezifische Aspekte der PD und DLB abbilden, könnte in Zukunft dabei helfen relevante humane Erkrankungen besser zu verstehen sowie weiterführend zu untersuchen, mögliche diagnostische Mittel abzuleiten, eine valide und objektive Unterscheidung der Syndrome zu ermöglichen und mögliche diagnostische, therapeutische oder sogar kurative Ansätze zu begründen.	de
dc.description.abstracteng	The aim of this dissertation proposal was to investigate crucial yet controversially discussed key subjects of neurodegenerative multi-system disorders associated with alpha-synuclein (SNCA) aggregation, i.e. Parkinson´s disease (PD) and Dementia with Lewy-bodies (DLB), by using genetically modified humanized mouse models. The cerebrum und the cerebellum of SNCA-transgenic mice PAC-Tg-A53T and PAC-Tg-SNCAwt aged one to twenty-four months were assessed for the presence of Proteinase-K resistant SNCA-deposits through the paraffin-embedded tissue (PET) blot method as well as additional immunhistochemical stainings. The morphology of the presumably pathological SNCA-Aggregation, neuroanatomic structures of primary manifestation as well as an age-dependent spread in the murine central nervous system (CNS) were described in detail. For comparison the methods were used to assess an eleven month old animal from the well-described SNCA-transgenic mouse line PrP-Tg-A53T (M83) together with CNS-tissue of a patient diagnosed with DLB (the latter as positive control). While a prion-like spread of SNCA-aggregates is discussed in scientific literature, the results of this dissertation show instead a multifocal development of SNCA-aggregation without a certain direction, which contradicts the theory of a predetermined cell-to-cell spread along defined neuroanatomic structures. The specific and highly sensitive detection of smallest SNCA-microaggregates with the PET blot method in PAC-Tg-A53T and PAC-Tg-SNCAwt mice resembles most likely the morphological characteristics of a synaptic pathology, which is said to be associated with potentially toxic effects followed by synaptic degeneration. The detection of a synaptic pathology at least in early stages is considered sufficient to assume a pathological phenotype that displays relevant parts of motoric und cognitive deficits characteristic for human PD and DLB. The impact of SNCA-microaggregates becomes therefore more important in the debate on the role of Lewy-body (LB) formation in the process of neurodegeneration and neuroprotection. The detection of LBs is probably of minor importance, although still essential concerning the histopathological diagnosis. LBs are potentially a secondary phenomenon of a detoxification process following the rather pathological relevant formation of SNCA-microaggregates. Animals of both transgenic mouse lines PAC-Tg-A53T and PAC-Tg-SNCAwt showed a comparable pattern regarding the topographical expansion as well as the morphology of SNCA-aggregation. This spreading pattern is corresponding to a cortical pathology which is typical for patients diagnosed with DLB (except a less distinct pathology in the brainstem in mice in relation to human tissue). The genetically modified mice differ apparently only regarding the levels of SNCA-overexpression and therefore in terms of onset and severity of the presumed pathological PK-resistant SNCA-aggregation. On the other side animals of the transgenic mouse model PrP-Tg-A53T (M83) showed a predominantly brainstem focused pathology which is matching relevant criteria of human PD. The spreading pattern as well as the morphology of SNCA-aggregation in mice descendent of line PAC-Tg-A53T and PAC-Tg-SNCAwt showed significant differences in comparison to line PrP-Tg-A53T (M83) at any age. This observation supports the hypothesis of PD und DLB being two different and distinct entities each with a specific development perspective and that there is merely an overlap of both disorders on various levels. The detailed characterization of different SNCA-transgenic mouse models which display specific aspects of human PD und DLB on genetical, pathophysiological und phenotypical level could be helpful to better understand und further examine the human disorders, to derive and improve diagnostic tools, to allow a valid and objective distinction between PD und DLB and to establish additional diagnostic and therapeutic options or even possible curative approaches.	de
dc.contributor.coReferee	Meyer, Thomas Prof. Dr.
dc.subject.ger	Morbus Parkinson	de
dc.subject.ger	Parkinson Krankheit	de
dc.subject.ger	Lewy-Körper-Demenz	de
dc.subject.ger	Demenz mit Lewy-Körperchen	de
dc.subject.ger	Neurodegeneration	de
dc.subject.ger	Lewy-Körper	de
dc.subject.ger	alpha-Synuklein	de
dc.subject.ger	alpha-Synuclein	de
dc.subject.ger	PET-blot Methode	de
dc.subject.ger	paraffin-embedded tissue blot	de
dc.subject.eng	Parkinson´s disease	de
dc.subject.eng	Dementia with Lewy bodies	de
dc.subject.eng	neurodegenerative disorders	de
dc.subject.eng	alpha Synuclein	de
dc.subject.eng	synucleinopathy	de
dc.subject.eng	paraffin-embedded tissue blot	de
dc.subject.eng	PET blot method	de
dc.subject.eng	Lewy-Bodies	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14189-0
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Neurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247)	de
dc.subject.gokfull	Pathologie / Pathologische Anatomie / Histopathologie / Zytopathologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875674)	de
dc.description.embargoed	2022-08-18	de
dc.identifier.ppn	1813201226
dc.creator.birthname	Ehlerding	de
dc.notes.confirmationsent	Confirmation sent 2022-08-01T13:15:01	de

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Human- und Zahnmedizin [2871]

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