Cannabinoid-basierte Therapie in einem Modell für die sporadische Alzheimer-Erkrankung

Sichler, Marius Eberhard

dc.contributor.advisor	Bouter, Yvonne PD Dr.
dc.contributor.author	Sichler, Marius Eberhard
dc.date.accessioned	2022-09-14T11:28:14Z
dc.date.available	2023-09-14T00:50:10Z
dc.date.issued	2022-09-14
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14242
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9445
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Cannabinoid-basierte Therapie in einem Modell für die sporadische Alzheimer-Erkrankung	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Cannabinoid-based therapy for one model of sporadic Alzheimer's disease	de
dc.contributor.referee	Dresbach, Thomas Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-10-04	de
dc.description.abstractger	Das Endocannabinoidsystem (ECS) ist an zahlreichen metabolischen Prozessen des menschlichen Körpers beteiligt und hat unter anderem neuroprotektive und antiinflammatorische Eigenschaften innerhalb des zentralen Nervensystems. Tetrahydrocannabinol (THC) ist ein psychoaktiver Bestandteil der Cannabispflanze und greift als partieller Agonist des Cannabinoidrezeptor 1 und Cannabinoidrezeptor 2 in das ECS ein. Zielsetzung dieser Arbeit war es, den Einfluss von THC auf das klinische Erscheinungsbild und die Neuropathologie der Alzheimer-Erkrankung als die häufigste Form von Demenzen zu untersuchen. Hierfür wurden Mäuse der Tg4-42-Mauslinie als Modell für die sporadische Alzheimer-Erkrankung über einen Zeitraum von 6 Wochen täglich mit 20mg/kg THC behandelt. Die Kontrollgruppe erhielt gleiche Volumina einer Vehikellösung. Nachgewiesenermaßen entwickeln Mäuse der Tg4-42-Mauslinie ab einem Alter von fünf Monaten einen Hippocampus-spezifischen Nervenzellverlust und zeigen altersabhängige Defizite in Bezug auf das räumliche Lernen. Daher wurden zwei verschiedene Behandlungsgruppen gebildet, welche sich in dem Alter der Versuchstiere zu Behandlungsbeginn unterschieden. Die Therapie wurde in Behandlungsgruppe 1 in einem Alter von 3 Monaten-, und in Behandlungsgruppe 2 in einem Alter von 5 Monaten eingeleitet. Folglich verkörpert Behandlungsgruppe 1 einen präventiven-, und Behandlungsgruppe 2 einen therapeutischen Behandlungsansatz. Um den Einfluss von THC auf das klinische Erscheinungsbild zu untersuchen, wurden zahlreiche Verhaltenstests und insbesondere das Morris water maze (MWM; Morris-Wasserlabyrinth) als Test für räumliches Lernen durchgeführt. Weiterhin wurde der Nervenzellverlust mittels Design-basierter Stereologie quantifiziert, sowie Neuroinflammation und Neurogenese mittels DAB- bzw. Free-Floating-DAB-Immunfärbungen untersucht. Interessanterweise erreichten mit THC behandelte Tg4-42-Mäuse beider Behandlungsgruppen während des acquisition trainings des MWM im Vergleich zur Kontrollgruppe die Zielplattform innerhalb signifikant verkürzter Zeit, was für ein verbessertes räumliches Lernen spricht. Weiterhin hielten sich die mit THC behandelten Tg4-42-Mäuse innerhalb des probe trials einen signifikant längeren Zeitraum im Zielquadranten auf, während Tiere der Kontrollgruppe keine Präferenz für einen Quadranten zeigten. Diese Daten deuten sowohl in der präventiven-, als auch in der therapeutischen Behandlungsgruppe auf ein intaktes räumliches Lernen THC-behandelter Tiere der Tg4-42-Mauslinie hin. Mittels Stereologie konnte in der präventiven Behandlungsgruppe interessanterweise ein verminderter Nervenzellverlust detektiert werden. In der therapeutischen Behandlungsgruppe zeigte sich hingegen kein Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe. Die Neurogenese blieb in beiden Behandlungsgruppen unbeeinflusst. Interessanterweise war GFAP als Marker für Neuroinflammation im Cortex cerebri THC-behandelter Tg4-42-Mäuse überexprimiert, während im Hippocampus kein Unterschied feststellbar war. In Zusammenschau der erhobenen Daten profitieren Tg4-42-Mäuse unabhängig vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns von einer THC-Behandlung. Die Ergebnisse des MWM konnten den Nachweis erbringen, dass eine THC-Behandlung das Kurz- und Langzeitgedächtnis in Tg4-42-Mäusen verbessert. Ein Zusammenhang kann hierbei mit dem reduzierten Hippocampus-spezifischen Nervenzellverlust THC-behandelter Tg4-42-Mäuse der präventiven Behandlungsgruppe hergestellt werden. Dass die Neuronenanzahl THC-behandelter Tiere der therapeutischen Behandlungsgruppe keinen Unterschied zur Kontrollgruppe aufwies erscheint plausibel, da zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bereits der signifikante Nervenzellverlust vorlag und ein Einfluss auf die Neurogenese ausgeschlossen werden konnte. Dennoch profitierten Tg4-42-Mäuse klinisch im Sinne eines verbesserten räumlichen Lernens von einer THC-Behandlung. Zusammenfassend stellt die Cannabis-basierte Therapie eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der Alzheimer-Erkrankung dar. Um THC als Therapieoption der Alzheimer-Erkrankung näher zu untersuchen, sind randomisierte kontrollierte Studien an einem ausgewählten Patientenkollektiv notwendig.	de
dc.description.abstracteng	The endocannabinoid system (ECS) is involved in several metabolic processes of the human body and has among others a neuroprotective and anti-inflammatory effect on the central nervous system. Tetrahydrocannabinol (THC) got identified as a psychoactive agent of the cannabis plant and affects the ECS as a partial agonist at the cannabinoid receptor 1 and cannabinoid receptor 2. The aim of this thesis was to examine, if THC has an influence on the clinical picture and the neuropathology of Alzheimer's disease (AD) as the most common cause of dementia. Therefore Tg4-42 mice as a model of sporadic AD got treated with 20mg/kg THC daily for a period of six weeks. In the control group, Tg4-42 mice got infused with an equal volume of a vehicle solution. However, Tg4-42 mice show a significant hippocampus-dependent neuron loss starting at five month of age and develop age-dependent spatial reference memory deficits. Two different treatment groups were generated according to age at initiation of therapy. Treatment starts in treatment group one at 3 month-, and in treatment group two at 5 month of age. Hence treatment group one represents a preventive-, whereas treatment group two represents a therapeutic treatment approach. To analyze the effects of THC, several behavioral tests including the Morris Water Maze (MWM) as a test for spatial learning and memory were performed. Furthermore neuron loss was analyzed by using stereology, as well as neuroinflammation and neurogenesis by performing DAB-stainings respectively free-floating DAB-stainings. Interestingly, THC-treated Tg4-42 mice of both treatment groups showed an improved spatial learning as seen by lower escape latencies in the acquisition training of MWM. Moreover THC-treated Tg4-42 mice spent more time in the target quadrant during the probe trial of MWM, whereas mice of the control group did not have a preference for any quadrant. These data reveal an intact spatial reference memory in THC-treated Tg4-42 mice in the preventive as well as the therapeutic treatment group. While quantifying the neuron loss in the CA1 region of the hippocampus, an increased number of neurons got detected in THC-treated Tg4-42 mice in the preventive treatment group. Considering the therapeutic treatment approach, there was no difference in neuron number count between THC-treated Tg4-42 mice and the control group. However, neurogenesis was not affected in any treatment group. Interestingly GFAP-expression as a marker for neuroinflammation was upregulated in the cortex cerebri of THC-treated Tg4-42 mice, while the hippocampus remained unaffected. In summary, those findings reveal that Tg4-42 mice benefit from prolonged THC-treatment irrespective of age at initiation of therapy. Results of MWM provide clinical evidence, that THC-treatment increases short- and long-term memory in Tg4-42 mice. A possible causal connection can be established in decreased hippocampus-dependent neuron loss in Tg4-42 mice in the preventive treatment group. The unaffected neuron number in the therapeutic treatment group seems to be plausible, as significant neuron loss at age of treatment initiation already occurred and an effect on the neurogenesis could be ruled out. However, also Tg4-42 mice in the therapeutic treatment group benefit from chronic THC-treatment by rescue of learning deficits. In summary, these findings reinforce a cannabis-based medicine as a promising therapy against AD. To examine THC as a clinical therapeutic in AD, randomized controlled trials on a selected patient collective are needed.	de
dc.contributor.coReferee	Dressel, Ralf Prof. Dr.
dc.subject.ger	Tetrahydrocannabinol	de
dc.subject.ger	Alzheimer-Erkrankung	de
dc.subject.ger	Endocannabinoidsystem	de
dc.subject.ger	Tg4-42	de
dc.subject.ger	Morris Water Maze	de
dc.subject.ger	Stereologie	de
dc.subject.eng	Tetrahydrocannabinol	de
dc.subject.eng	Alzheimer's Disease	de
dc.subject.eng	Endocannabinoid System	de
dc.subject.eng	Tg4-42	de
dc.subject.eng	Morris Water Maze	de
dc.subject.eng	Stereology	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14242-1
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Psychiatrie (PPN619876344)	de
dc.description.embargoed	2023-09-14	de
dc.identifier.ppn	1816754331
dc.notes.confirmationsent	Confirmation sent 2022-09-14T11:45:02	de

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Human- und Zahnmedizin [2872]

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