Auswirkungen einer Therapie mit dem nicht-steroidalen Androgenrezeptormodulator Ligandrol auf die Skelettmuskulatur im ovarektomierten Rattenmodell

Carstens, Jan Christoph

dc.contributor.advisor	Sehmisch, Stephan Prof. Dr.
dc.contributor.author	Carstens, Jan Christoph
dc.date.accessioned	2022-09-15T14:26:27Z
dc.date.available	2022-09-29T00:50:13Z
dc.date.issued	2022-09-15
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14246
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9446
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Auswirkungen einer Therapie mit dem nicht-steroidalen Androgenrezeptormodulator Ligandrol auf die Skelettmuskulatur im ovarektomierten Rattenmodell	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Effects of therapy with the non-steroidal androgen receptor modulator Ligandrol on the skeletal muscle in the ovariectomized rat model	de
dc.contributor.referee	Jarry, Hubertus Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-09-21	de
dc.description.abstractger	Sarkopenie ist die Bezeichnung für ein Syndrom, welches sich durch einen fortschreitenden Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft auszeichnet und mit einem ungünstigen Outcome bis hin zum Tod vergesellschaftet ist. Diese generalisierte Form der Skelettmuskelatrophie geht auch dem Krankheitsbild der Osteoporose voraus und lässt sich häufig auf ähnliche pathophysiologische Faktoren wie z. B. latente chronisch entzündliche Prozesse und einen Mangel an anabolen Hormonen wie Testosteron oder Östrogen zurückführen. Auch als Konsequenz der weltweit steigenden Lebenserwartung des Menschen weisen Sarkopenie und Osteoporose als Folge der physiologischen Menopause steigende Inzidenzen auf. Die Substitution von Androgenen ist der wohl naheliegendste Therapieansatz, weist allerdings ein nicht unerhebliches Spektrum an Nebenwirkungen auf. Die Entwicklung der selektiven Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) ist das Resultat einer Suche nach einem Androgenrezeptor-Stimulans, welches oral bioverfügbar und gewebeselektiver ist als z. B. Testosteron. Der Androgenrezeptor ist ein ubiquitär im Körper exprimierter Rezeptor, welcher als Transkriptionsfaktor fungiert und durch androgene Hormone aber auch Substanzen wie die nicht-steroidalen selektiven Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) angesteuert werden kann und resultierend in verschiedenen Geweben einen unterschiedlich stark ausgeprägten anabolen Stimulus induziert. Ligandrol oder LGD 4033 ist ein oraler nichtsteroidaler SARM mit hoher Affinität zum AR und guter Verträglichkeit. Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer Therapie mit Ligandrol auf die Skelettmuskulatur im ovarektomierten Rattenmodell für postmenopausale Bedingungen zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde ein Versuchskollektiv von 75 weiblichen Sprague-Dawley Ratten im Alter von drei Monaten in fünf Versuchsgruppen zu je 15 Tieren eingeteilt. Eine Kontrollgruppe wurde unversehrt belassen (Non OVX), eine Gruppe wurde ovarektomiert und nicht behandelt (OVX) und drei Gruppen wurden ovarektomiert und neun Wochen nach der Ovarektomie mit Ligandrol in einer Dosierung von 0,04 mg/kg KG (OVX niedrig), 0,4 mg/kg KG (OVX mittel), und 4 mg/kg KG (OVX hoch) für 35 Tage mittels Applikation über das Futter behandelt. Nach einer Versuchsdauer von insgesamt 14 Wochen erfolgte die Tötung und Entnahme der Muskeln M. gastrocnemius, M. soleus und M. longissimus. Diese wurden auf Kapillarisierung, Muskelfaserquerschnittsfläche und Zellzusammensetzung untersucht. Zudem entnommen wurden die Uteri und Blutproben zur Analyse der Serum-Creatinkinase. Die Behandlung mit Ligandrol bewirkte im gegebenen Versuchszeitraum eine zum Körpergewicht proportionale Steigerung der Kapillarisierung in allen untersuchten Muskelgruppen. Es war eine Steigerung des Muskelfaserquerschnitts im M. longissimus in der OVX hoch-Gruppe sowie im M. soleus in den Gruppen OVX und OVX mittel zu verzeichnen. Gleichzeitig trat unter der Behandlung mit 4,0 mg/kg KG Ligandrol eine signifikante Hypertrophie der Uteri auf, weswegen davon auszugehen ist, dass die Gewebeselektivität des Medikaments eine Dosisabhängigkeit aufweist. Das durchschnittliche Gewicht des M. gastrocnemius steigerte sich nach der Ovarektomie sowie dosisabhängig im Laufe der Therapie. Ligandrol kann also eine Steigerung der Muskelfaserquerschnittsfläche bewirken und verbessert über eine Steigerung der Kapillarisierung die muskuläre Durchblutung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Ligandrol sich dosisabhängig positiv auf die Muskulatur im ovarektomierten Rattenmodell auswirken kann. Unter einer Behandlung mit 4 mg/kg KG Ligandrol täglich kann die Muskelfaserquerschnittsfläche vergrößert und bereits mit 0,04 mg/kg KG die muskuläre Durchblutung über eine Steigerung der Kapillarisierung verbessert werden. Weitere Studien müssen allerdings diejenige Dosis ermitteln, ab der eine Gewebeselektivität nicht mehr besteht und aufzeigen, ob bei einer unkritischen Dosierung gegebenenfalls über einen längeren Versuchszeitraum eine Steigerung der Muskelfaserquerschnittsfläche, Knochenstruktur oder eine Verbesserung der Kapillarisierung bewirkt werden kann. Insbesondere muss untersucht werden, ob die Zunahme des Muskelgewichtes tatsächlich durch eine Hypertrophie der Muskelfasern zustande kommt und ob diese und die nachweislich gesteigerte Kapillarisierung auch mit einer verbesserten muskulären Funktion einhergehen.	de
dc.description.abstracteng	Sarcopenia denotes a syndrome that is characterized by a progressive loss of skeletal muscle mass and strength and is associated with unfavourable outcomes including death. This generalized form of skeletal muscle atrophy also precedes the clinical presentation of osteoporosis and can often be attributed to similar pathophysiological factors such as latent chronic inflammatory processes and a lack of anabolic hormones such as testosterone or oestrogen. Also, because of a worldwide increase of human life expectancy, sarcopenia and osteoporosis show increasing incidences as a result of physiological menopause. The substitution of androgens is probably the most obvious therapeutic approach but goes along with a whole spectrum of possible severe side effects. The development of selective androgen receptor modulators (SARMs) is the result of a search for an androgen receptor stimulant that is orally bioavailable and more tissue-selective than, for example, testosterone. The androgen receptor is ubiquitously expressed in the human body and acts as a transcription factor which can be controlled by androgenic hormones but also substances such as the SARMs and as a result induces a different degree of anabolic stimuli in different tissues. Ligandrol or LGD 4033 is an orally applicable nonsteroidal SARM with high affinity to the androgen receptor and a good overall tolerability. The aim of this study is to investigate the effects of a therapy with Ligandrol on skeletal muscle in the ovariectomized rat model for postmenopausal conditions. For this purpose, an experimental group of 75 female Sprague-Dawley rats at the age of three months was divided into five experimental groups of 15 animals each. One control group was left intact (Non OVX), one group was ovariectomized and untreated (OVX) and three groups were ovariectomized and treated nine weeks after ovariectomy with Ligandrol at a dosage of 0.04 mg/kg bodyweight (OVX low), 0.4 mg/kg bodyweight (OVX medium), and 4 mg/kg bodyweight (OVX high) for 35 days administered with the feed. After a trial period of a total of 14 weeks, the collective was killed and the muscles M. gastrocnemius, M. soleus and M. longissimus were removed. These were examined for capillarization, muscle fibre cross-sectional area and cell composition. In addition, the uterus and blood samples were taken for the analysis of serum creatine kinase. Treatment with Ligandrol resulted in an increase in capillarization proportional to body weight in all muscle groups studied during the given trial period. There was an increase in the muscle fibre cross-section in the longissimus muscle in the OVX high group and in the M. soleus in the OVX and OVX medium groups. At the same time, significant hypertrophy of the uterus occurred during treatment with 4.0 mg/kg bodyweight Ligandrol, which is why it can be assumed that the tissue selectivity of the drug has a dose dependence. The average weight of the gastrocnemius muscle increased after the ovariectomy as well as dose-dependent during therapy. Ligandrol can therefore cause an increase in the muscle fibre cross-sectional area and improves the muscular blood circulation by increasing capillarization. In summary, Ligandrol can have a dose-dependent positive effect on the muscles in the ovariectomized rat model. With a dose as low as 0.04 mg/kg bodyweight the muscular blood circulation can be improved by increasing capillarization. Under treatment with 4 mg/kg bodyweight Ligandrol daily, the muscle fibre cross-sectional area can be increased. However, further studies must determine the dose above which tissue selectivity no longer exists and show whether an increase in muscle fibre cross-sectional area, bone structure or an improvement in capillarization can be achieved with an uncritical dosage over a longer experimental period. Also, it must be investigated whether the increase in muscle weight is really caused by hypertrophy of the muscle fibres and whether both this and the increased capillarization are associated with improved muscular function.	de
dc.contributor.coReferee	Schön, Margarete Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee	Meyer, Thomas Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee	Hoffmann, Daniel PD Dr.
dc.subject.ger	SARMs	de
dc.subject.ger	Sarkopenie	de
dc.subject.ger	Osteoporose	de
dc.subject.ger	Androgenrezeptormodulator	de
dc.subject.ger	Skelettmuskulatur	de
dc.subject.ger	Menopause	de
dc.subject.ger	Muskelaufbau	de
dc.subject.ger	Rattenmodell	de
dc.subject.ger	Muskel	de
dc.subject.ger	LGD 4033	de
dc.subject.eng	SARMs	de
dc.subject.eng	muscle	de
dc.subject.eng	sarcopenia	de
dc.subject.eng	osteoporosis	de
dc.subject.eng	Ligandrol	de
dc.subject.eng	LGD 4033	de
dc.subject.eng	postmenopausal	de
dc.subject.eng	rat model	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14246-3
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Chirurgie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875968)	de
dc.subject.gokfull	OK-MEDIZIN	de
dc.description.embargoed	2022-09-29	de
dc.identifier.ppn	1816890391
dc.notes.confirmationsent	Confirmation sent 2022-09-15T14:45:01	de

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Human- und Zahnmedizin [2873]

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