Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors bei der Colitis Ulcerosa im Mausmodell

Meers, Garrit Karsten

dc.contributor.advisor	Reichardt, Holger Prof. Dr.
dc.contributor.author	Meers, Garrit Karsten
dc.date.accessioned	2022-09-20T14:00:50Z
dc.date.available	2022-10-12T00:50:12Z
dc.date.issued	2022-09-20
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14250
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9448
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors bei der Colitis Ulcerosa im Mausmodell	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	The role of the glucocorticoid receptor in ulcerative colitis in a mouse model	de
dc.contributor.referee	Reichardt, Holger Prof. Dr.
dc.date.examination	2022-10-04	de
dc.description.abstractger	Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie die Colitis Ulcerosa sind weit verbreitete Erkrankungen, die durch Symptome wie Bauchschmerzen, Durchfall und Gewichtsverlust eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität der Betroffenen mit sich bringen. Zudem steigt mit der Krankheitsaktivität über die Zeit hinweg auch das Risiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Die Gabe von Glukokortikoiden ist eine der Standardtherapien von Colitis Ulcerosa, insbesondere zur Schubbehandlung. Obgleich ein nicht unerheblicher Teil der Betroffenen von dieser Therapie nicht mehr entwöhnt werden kann oder gar nicht darauf reagiert, mangelt es an gleichwertigen Alternativen. Die ausgeprägten Nebenwirkungen einer Glukokortikoid-Dauertherapie wie beispielsweise Osteoporose, Hyperglykämie und gastrale Ulcera, sind ein weiterer erschwerender Gesichtspunkt in Bezug auf die therapeutischen Möglichkeiten. Neue Untersuchungen, die zu einer Verbesserung der Therapiemöglichkeiten beitragen könnten, sind daher dringend erforderlich. Das Mausmodell der DSS-induzierten Colitis ähnelt in ihrer histopathologischen Ausprägung dem Schub einer Colitis Ulcerosa. Mäuse, denen der Glukokortikoid-Rezeptor in myeloischen Zellen fehlt (GRlysM) und die damit nicht mehr auf die Wirkung von Glukokortikoiden reagieren können, blieben in diesem Modell nach Beendigung der Noxe weiterhin krank. Die Kontrollgruppe (GRflox) erkrankte zwar vergleichbar, erholte sich nach Beendigung der DSS-Gabe aber wieder. Die Krankheitsausprägung wurde anhand klinischer Symptome bewertet was durch Bestimmung der Colonlänge und dem histopathologischen Befund ergänzt wurde. GRlysM-Mäuse wiesen eine höhere Anzahl von Makrophagen in den entzündlichen Infiltraten des Dickdarms auf, während die Anzahl von neutrophilen Granulozyten und T-Zellen kaum verändert war. Weiterhin zeigten GRlysM-Mäuse auch in der Remission hohe IL-6 Serumspiegel. Während die Expression pro-inflammatorischer Zytokine im Colongewebe ebenfalls erhöht war, wurde gleichzeitig eine gestörte Induktion anti-inflammatorischer Zytokine in den GRlysM-Mäusen beobachtet. Mit den vorliegenden Daten konnte gezeigt werden, dass das Fehlen des Glukokortikoid- Rezeptors in myeloischen Zellen die Auflösung der Entzündungsreaktion beeinträchtigt. Die persistierenden klinischen Symptome und Gewebeschäden deuten darauf hin, dass die Migration und Polarisation der infiltrierenden Immunzellen insbesondere der Makrophagen, unter diesen Bedingungen beeinträchtigt ist, und es zu einer Störung der systemischen Zytokinfreisetzung und der lokalen Genexpression von Immunmodulatoren kommt. Obgleich diese Ergebnisse in einem Mausmodell gewonnen wurden, legen Veröffentlichungen nahe, dass Makrophagen in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beim Menschen ähnlich ursächlich sind. Diese Erkenntnisse schaffen somit neue Lösungsansätze für zielgerichtete Therapien mit einem reduzierten Nebenwirkungsprofil.	de
dc.description.abstracteng	Chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis are widespread diseases that significantly reduce the quality of life of those affected by symptoms such as abdominal pain, diarrhea and weight loss. In addition, the risk of developing colorectal cancer increases with disease activity over time. The administration of glucocorticoids is one of the standard therapies for ulcerative colitis, especially for active phase treatment. Although a significant proportion of patients cannot be weaned off this therapy or do not respond at all, there is a lack of equivalent alternatives. The pronounced side effects of continuous glucocorticoid therapy, such as osteoporosis, hyperglycemia, and gastric ulcers, are another complicating factor in terms of therapeutic options. Therefore, new studies that could contribute to the improvement of therapeutic options are urgently needed. The mouse model of DSS-induced colitis is histopathologically similar to the active phase of ulcerative colitis. Mice lacking the glucocorticoid receptor in myeloid cells (GRlysM), and thus unable to respond to the effects of glucocorticoids, continued to be ill after exposure to the noxious agent ceased in this model. The control group (GRflox) suffered comparable sickness but recovered after cessation of DSS administration. Disease manifestation was assessed by clinical symptoms which was supplemented by determination of colon length and histopathological findings. GRlysM mice showed higher numbers of macrophages in the inflammatory infiltrates of the colon, whereas the numbers of neutrophil granulocytes and T cells were hardly changed. Furthermore, GRlysM mice showed high serum IL-6 levels even in remission. While the expression of pro-inflammatory cytokines was also increased in the colon tissue, impaired induction of anti-inflammatory cytokines was simultaneously observed in the GRlysM mice. The present data demonstrated that the absence of the glucocorticoid receptor in myeloid cells impaired the resolution of the inflammatory response. The persistent clinical symptoms and tissue damage suggest that migration and polarization of infiltrating immune cells, particularly macrophages, are impaired under these conditions, and there is dysfunction of systemic cytokine release and local gene expression of immunomodulators. Although these results were obtained in a mouse model, publications suggest that macrophages are similarly causative in human inflammatory bowel disease. These findings thus create new approaches for targeted therapies with a reduced side effect profile.	de
dc.contributor.coReferee	Lühder, Fred PD Dr.
dc.contributor.thirdReferee	Dressel, Ralf Prof. Dr.
dc.subject.ger	Glukokortikoide	de
dc.subject.ger	Glukokortikoidrezeptor	de
dc.subject.ger	chronisch-entzündliche Darmerkrankungen	de
dc.subject.ger	Colitis ulcerosa	de
dc.subject.ger	Tiermodel	de
dc.subject.ger	DSS-Colitis	de
dc.subject.ger	Dextransulfat	de
dc.subject.ger	Colon	de
dc.subject.ger	Darmschleimhaut	de
dc.subject.ger	Makrophagen	de
dc.subject.ger	M1	de
dc.subject.ger	M2	de
dc.subject.ger	Poralisierung	de
dc.subject.ger	Immunsystem	de
dc.subject.ger	Krankheitsaktivität	de
dc.subject.eng	Glucocorticoids	de
dc.subject.eng	glucocorticoid receptor	de
dc.subject.eng	inflammatory bowel disease	de
dc.subject.eng	ulcerative colitis	de
dc.subject.eng	animal model	de
dc.subject.eng	DSS colitis	de
dc.subject.eng	dextran sulfate	de
dc.subject.eng	colon	de
dc.subject.eng	intestinal mucosa	de
dc.subject.eng	macrophages	de
dc.subject.eng	M1	de
dc.subject.eng	M2	de
dc.subject.eng	polarization	de
dc.subject.eng	immune system	de
dc.subject.eng	disease activity	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14250-5
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Immunologie / Allergologie / Umweltmedizin / Medizinische Ökologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875445)	de
dc.description.embargoed	2022-10-12	de
dc.identifier.ppn	1817239759
dc.notes.confirmationsent	Confirmation sent 2022-09-20T14:15:02	de

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Human- und Zahnmedizin [2872]

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