| dc.contributor.advisor | Raaz, Uwe Dr. | |
| dc.contributor.author | Mattern, Karin | |
| dc.date.accessioned | 2022-10-05T08:28:45Z | |
| dc.date.available | 2022-10-18T00:50:07Z | |
| dc.date.issued | 2022-10-05 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14271 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9477 | |
| dc.description.sponsorship | DZHK e.V. (Promotionsstipendium WS16/17) | de |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | MikroRNA-146a-basierte Mechanismen vaskulärer Fibrose im Kontext der arteriellen Gefäßversteifung | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | MicroRNA-146a-based mechanisms of vascular fibrosis in arterial stiffening | de |
| dc.contributor.referee | Raaz, Uwe Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-10-11 | de |
| dc.description.abstractger | Die altersbedingte arterielle Gefäßversteifung stellt sowohl ein schwerwiegendes Krankheitsbild des Herz-Kreislauf-Systems sowie einen eigenen Risikofaktor für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen dar. Die zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung. Besonders Veränderungen in der Extrazellularmatrix der Aorta durch gesteigerte Kollagensynthese oder vermehrte Elastinfragmentation spielen dabei eine Rolle. Es gibt Hinweise, dass ein erhöhtes TGF-β1/SMAD3-Signaling vaskuläre Fibrose auslösen kann. Weiterhin konnten Kollagen- Crosslinks vom HP-Typ vermehrt in fibrotischem Gewebe nachgewiesen werden.
MiRs sind post-transkriptionelle Regulatoren, die ganze Gennetzwerke regulieren können. MiR-146a ist bereits als protektiver Regulator von inflammatorischen und fibrogenen Prozessen beschrieben worden. Weiterhin konnte miR-146a bei Patient:innen mit erhöhter arterieller Gefäßversteifung vermehrt im Blut gemessen werden. SMAD3 ist bereits als Zielgen von miR-146a beschrieben worden. Ebenfalls konnte bereits gezeigt werden, dass SMAD3 als Transkriptionsfaktor für das Gen PLOD2 fungiert, welches für die Entstehung HP entscheidend ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von miR-146a auf den Mechanismus der gesteigerten Kollagensynthese im Rahmen der altersbedingten arteriellen Gefäßversteifung zu untersuchen.
Die Ergebnisse zeigten, dass miR-146a sowohl in alten, murinen Aorten, als auch auf steifen Zellkulturplatten signifikant hochreguliert ist. Die Gene SMAD3 und PLOD2 waren nach Transfektion von miR-146a-Mimic signifikant herunterreguliert und nach Transfektion von miR-146a-Inhibitor signifikant hochreguliert. Die Ergebnisse des Experiments mit siRNA für SMAD3 waren hingegen nicht signifikant. Das Scar-in-a-jar Assay zeigte, dass der miR-146a-Mimic die Synthese von Kollagen vermindert und der miR-146a-Inhibitor die Synthese erhöht.
Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass miR-146a protektiv auf die Entstehung von vaskulärer Fibrose wirkt. Die Regulation könnte über den TGF-β1/SMAD3-Signalweg und über die vermehrte Bildung von Crosslinks durch die LH2 und deren Gen PLOD2 ablaufen. Die erhobenen Daten zeigen erstmalig miR-146a als wichtigen Regulator der vaskulären Fibrose im Rahmen der altersbedingten arteriellen Gefäßversteifung. MiR-146a ist damit vielversprechender Ansatzpunkt für neuartige miR-basierte Therapieansätze der arteriellen Gefäßversteifung. | de |
| dc.description.abstracteng | Age-related arterial stiffening is both a serious cardiovascular disease and a risk factor in its own for other cardiovascular diseases. The underlying pathological mechanisms are the subject of current research. In particular, changes in the extracellular matrix of the aorta due to increased collagen synthesis or increased elastin fragmentation seem to be crucial. There is evidence that increased TGF-β1/SMAD3 signaling can trigger vascular fibrosis. Furthermore, collagen crosslinks of the HP type are incresased in fibrotic tissue.
MiRs are post-transcriptional regulators that can regulate entire gene networks. MiR-146a has already been described as a protective regulator of inflammatory and fibrogenic processes. Furthermore, miR-146a could be measured in the blood of patients with increased arterial stiffness. SMAD3 has already been described as a target gene of miR-146a. It has also already been shown that SMAD3 acts as a transcription factor for the gene PLOD2, which is crucial for the development of HP. The aim of the present work was to investigate the influence of miR-146a on the mechanism of increased collagen synthesis in the context of age-related arterial stiffening.
The results showed that miR-146a is significantly upregulated in both old murine aortas and on rigid cell culture plates. The genes SMAD3 and PLOD2 were significantly down-regulated after transfection of miR-146a mimic and significantly up-regulated after transfection of miR-146a inhibitor. However, the results of the experiment with siRNA for SMAD3 were not significant. The Scar-in-a-jar assay showed that the miR-146a mimic decreased the synthesis of collagen and the miR-146a inhibitor increased the synthesis.
The present results indicate that miR-146a has a protective effect on the development of vascular fibrosis. The regulation could take place via the TGF-β1/SMAD3 signaling pathway and via the increased formation of crosslinks by LH2 and its gene PLOD2. The collected data show for the first time that miR-146a as an important regulator of vascular fibrosis in the context of age-related arterial stiffening. MiR-146a is therefore a promising target for novel miR-based therapeutic approaches to arterial stiffness. | de |
| dc.contributor.coReferee | Döppner, Prof. Dr. Thorsten Roland | |
| dc.subject.eng | arterial stiffness | de |
| dc.subject.eng | micro-RNA | de |
| dc.subject.eng | SMAD3 | de |
| dc.subject.eng | PLOD2 | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14271-2 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Innere Medizin - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875747) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-10-18 | de |
| dc.identifier.ppn | 1818167468 | |
| dc.identifier.orcid | https://orcid.org/0000-0001-9085-8112 | de |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2022-10-05T08:45:01 | de |