Gesamt-Tau, pTau, pTau rel, Beta-Amyloid 1-42 und 1-40 sowie Transthyretin in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen

Total-tau, p-tau, p-tau rel, beta-amyloid 1-42 and 1-40 and transthyretin in the differential diagnosis of neurodegenerative diseases

by Kari-Maria Jansen
Doctoral thesis
Date of Examination:2022-11-03
Date of issue:2022-11-01
Advisor:Prof. Dr. Inga Zerr
Referee:Prof. Dr. Inga Zerr
Referee:Prof. Dr. Oliver Wirths
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9530

 

 

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Abstract

English

New criteria have been published by the National Institute on Aging (NIA) and Alzheimer Association (AA) to define Alzheimer’s disease through the ATN classification system. The ATN classification system is based on diagnostic biomarkers (cerebrospinal fluid (CSF) or imaging) that measure pathophysiological processes: “A” refers to amyloid deposition, “T” to pathological tau and “N” to neurodegeneration. This leads towards a biological definition of Alzheimer’s disease. Diagnosis is not based on the clinical phenotype anymore. A positive Amyloid deposition labeled as a A+T-N- score in patients with mild cognitive impairment or individuals who do not yet have manifest symptoms would be categorized as patients with “Alzheimer’s pathologic change”. In this present study, the diagnostic value of biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) was examined. CSF samples were collected from patients of the University Hospital Göttingen over 3 years. CSF markers for t-tau, p-tau, p-tau rel, beta-amyloid 1-40 and beta-amyloid 1-42 were measured by enzyme-linked immunosorbant assays. Transthyretin was determined using immunochemical nephelometry. We included patients with Alzheimer’s disease (n=34), other neurodegenerative diseases (n=86) and healthy controls (n=101) and compared their biomarker profiles. Mini-Mental Status Examination (MMSE) was performed for patients with Alzheimer’s disease. Moreover, ELISAs from two manufacturers were used and compared regarding their diagnostic accuracy in differentiating between the pathologies. For the present data, a cut-off value for tau of 315 pg/ml, for ptau of 45 pg/ml, for beta-amyloid 1-42 of 899 pg/ml and for the beta-amyloid 1-42/40 ratio of 0.96 was calculated, providing an AUC > 90% to differentiate between Alzheimer's patients and healthy controls. We were able to show that differentiating between other neurodegenerative disease and Alzheimer's disease was possible with a cut-off value of 834 pg/ml for beta-amyloid 1-42 and of 1.12 for the beta-amyloid 1-42/40 ratio. For p-Tau, a threshold value of 59 pg/ml was found. In the new criteria of the NIA-AA, tau is defined as a non-specific marker for neurodegeneration, since increased t-tau concentrations are found in various neurodegenerative processes (e.g., ischemic diseases). In the present data, the calculated cut-off value for t-tau achieved a sensitivity and specificity of over 83% to differentiate Alzheimer's patients from other dementias and the entire cohort, respectively. In patients with Alzheimer’s disease, results for t-tau were correlated with p-tau and increased dementia severity. There was no significant change in CSF concentrations with increasing dementia severity for beta-amyloid 1-42 or the beta-amyloid 1-42/40 ratio. For transthyretin and p-Tau rel no significant results were found in respect to their diagnostic accuracy in Alzheimer’s disease. For both, t-tau and beta-amyloid 1-42, the ELISAs from different manufacturers yielded comparable results. The results of the present study confirm a high diagnostic accuracy of t-tau, p-tau, beta-amyloid 1-42 and the beta-amyloid 1-42/40 ratio in CSF for the diagnosis of Alzheimer's disease. A combination of CSF biomarkers is helpful to distinguish Alzheimer's disease from other neurological disorders.
Keywords: alzheimer's disease; tau; amyloid; csf

German

Das National Institute on Aging (NIA) und die Alzheimer Association (AA) haben neue Kriterien veröffentlicht, welche die Alzheimererkrankung anhand des ATN-Klassifikationssystems definieren. Das ATN-Klassifikationssystem setzt sich aus diagnostischen Biomarkern (im Liquor oder anhand bildgebender Verfahren) zusammen, wobei „A“ die Amyloid Ablagerung, „T“ die Tauopathie (anhand von hyperphosphoryliertem Tau) und „N“ die Neurodegeneration beschreibt. Die aktuelle Definition der Alzheimer Erkrankung orientiert sich somit ausschließlich an biologischen Markern und nicht mehr am klinischen Phänotyp. Folglich werden Patienten mit einem mild cognitive impairment oder asymptomatische Patienten mit einem A+T-N- Profil bereits als Patienten mit pathologischer Alzheimerveränderung klassifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Biomarker der Liquordiagnostik genauer betrachtet. Hierzu wurden über drei Jahre Liquorproben von Patienten der Universitätsmedizin Göttingen gesammelt. Es wurden die Biomarker Tau, pTau, pTau rel und Beta-Amyloid 1-42 und Beta-Amyloid 1-40 gewählt und im Liquor mittels enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) gemessen. Transthyretin wurde mit immunchemischer Nephelometrie im Serum und Liquor bestimmt. Es wurden Patienten mit Alzheimer-Krankheit (n=34), anderen neurodegenerativen Erkrankungen (n=86) und eine gesunde Vergleichskohorte (n=101) eingeschlossen. Ferner wurde bei Patienten mit Alzheimererkrankung der Mini Mental Status Test (MMST) erfasst. Es erfolgte ein ELISA Herstellervergleich für die Biomarker Tau und Beta-Amyloid 1-42. Für das vorliegende Patientenkollektiv errechnete sich ein Grenzwert für Tau von 315 pg/ml, für pTau von 45 pg/ml, für Beta-Amyloid 1-42 von 899 pg/ml und für die Beta-Amyloid 1-42/40 Ratio von 0,96 mit einer AUC > 90%, um Patienten mit Alzheimer-Krankheit von der gesunden Kontrollgruppe abzugrenzen. Eine valide Differenzierung zwischen Patienten mit Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen war mit einem Grenzwert für Beta-Amyloid 1-42 von 834 pg/ml, für die Beta-Amyloid 1-42/40 Ratio von 1,12 und für pTau von 59 pg/ml möglich. In den neuen Kriterien der NIA-AA ist Tau als unspezifischer Marker definiert, da sich erhöhte Tau-Konzentrationen bei verschiedenen neurodegenerativen Prozessen finden (beispielsweise ischämische Erkrankungen). In den vorliegenden Daten erreichte der errechnete Grenzwert für Tau eine Sensitivität über 83%, um Patienten mit Alzheimer-Krankheit von anderen neurodegenerativen Erkrankungen und der gesamten Kohorte abzugrenzen. In der Gruppe der Patienten mit Alzheimer-Krankheit war ein Anstieg der Tau- und pTau-Konzentrationen im Liquor und fortschreitendem Demenzstadium zu verzeichnen. Die Messergebnisse für Beta-Amyloid 1-42 und die Beta-Amyloid 1-42/40 Ratio zeigten keine Korrelation mit zunehmendem Demenzschweregrad. Für Transthyretin und pTau rel ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich ihrer differentialdiagnostischen Wertigkeit in der Alzheimer-Diagnostik. Sowohl für Tau als auch für Beta-Amyloid 1-42 lieferten die ELISAs verschiedener Hersteller vergleichbare Ergebnisse. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation bestätigen eine hohe diagnostische Wertigkeit der Liquormarker Tau, pTau, Beta-Amyloid 1-42 und der Beta-Amyloid 1-42/40 Ratio in der Diagnostik der Alzheimer-Krankheit. Eine Kombination der Liquormarker ist hilfreich, um Patienten mit Alzheimer-Krankheit von Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen abzugrenzen.
 
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