| dc.contributor.advisor | Nietert, Manuel Dr. | |
| dc.contributor.author | Vinhoven, Liza | |
| dc.date.accessioned | 2022-11-22T16:29:38Z | |
| dc.date.available | 2022-11-29T00:50:11Z | |
| dc.date.issued | 2022-11-22 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14358 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9568 | |
| dc.format.extent | 114 | de |
| dc.language.iso | eng | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 570 | de |
| dc.title | Cystic Fibrosis as a model use case for implementing cell based disease models in systems medicine | de |
| dc.type | cumulativeThesis | de |
| dc.contributor.referee | Nietert, Manuel Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-11-10 | de |
| dc.description.abstractger | In den letzten zwei Jahrzehnten wurden enorme Fortschritte bei der zeit- und kosteneffizienten Erzeugung großer Mengen biologischer und biomedizinischer Daten erzielt. Mit der zunehmenden Datenmenge steigt auch der Bedarf an Methoden zu deren effektiver Analyse und Interpretation. Dies hat zur Entwicklung einer Vielzahl von Berechnungsmethoden geführt, die oft anspruchsvoll und sehr spezifisch für den jeweiligen Datentyp und die Datenquelle sind. Um jedoch die Fülle der Daten in der Systemmedizin voll ausschöpfen zu können, müssen die verschiedenen Datenquellen zusammengeführt und Ansätze verwendet werden, die sich leicht anwenden und an verschiedene Anwendungsfälle anpassen lassen.
Daher konzentriert sich diese Arbeit am Beispiel der Mukoviszidose auf die Anwendung generischer Methoden der Systemmedizin, um verschiedene Arten von Daten zu integrieren und dadurch einen ganzheitlichen Überblick über die Krankheit zu schaffen, und neue Erkenntnisse zu gewinnen. Mukoviszidose ist eine der häufigsten genetischen Krankheiten in der Bevölkerung nordeuropäischer Abstammung. Ihre große Bandbreite an Geno- und Phänotypen macht die Entwicklung von Therapeutika zu einer besonderen Herausforderung. In den letzten Jahren wurden verschiedene kleinmolekulare Therapeutika entwickelt, die die CFTR-Funktion verstärken, aber nicht bei allen Patienten wirksam sind. Die jüngsten Forschungsbemühungen konzentrieren sich daher auf die Entwicklung von Kombinationstherapien, die auf mehrere Defekte gleichzeitig abzielen.
Um einen Überblick über die bereits getesteten Wirkstoffe zu geben, habe ich an der Erstellung der öffentlich zugänglichen Datenbank CandActCFTR mitgewirkt, in der die Substanzen nach ihrer Interaktion mit CFTR aufgelistet und kategorisiert sind. Es zeigt sich, dass bei dem Großteil der Substanzen nicht bekannt ist, ob sie CFTR direkt oder indirekt beeinflussen. Um den Wirkmechanismus vielversprechender Wirkstoffkandidaten aufzuklären und mögliche synergistische Effekte von Substanzkombinationen vorhersagen zu können, habe ich ein systemmedizinisches Modell der CFTR-Biogenese, -Funktion und -Interaktionen erstellt. Um die manuelle Erstellung und Pflege solcher Modelle zu unterstützen, wurde ein Tool entwickelt, das Text-Mining-Ansätze in den Erstellungprozess integriert. Das Tool ermöglicht es dem
Benutzer, durch die im Text Mining identifizierten Interaktionen zu iterieren, um die Ergebnisse zu validieren, wodurch die Geschwindigkeit des Text Mining mit der Genauigkeit von wissenschaftlichem Expertenwissen kombiniert wird.
Um das chemische Wissen aus der Datenbank und die biologischen Zusammenhänge aus dem Modell zusammenzubringen, wurde ein Tool entwickelt, das die Substanzen auf Basis öffentlich zugänglicher Interaktionsdaten interaktiv ihren jeweiligen biologischen Zielen zuordnet.
Für einen Großteil der Wirkstoffe lassen sich durch diese Daten jedoch keine Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus ziehen. Um potentielle Wirkmechanismen für alle Wirkstoffe in der Datenbank vorzuschlagen, habe ich daher zwei komplementäre in silico Ansätze zur Identifizierung von Targets verwendet: Struktur-basiertes molekulares Docking und Liganden-basierte Ähnlichkeitssuche. Auf diese Weise konnten mögliche Targets für alle Wirkstoffe identifiziert weden, was dazu beitragen wird, zu verstehen, welche Verbindungsklassen CFTR in welchem Stadium seines Lebenszyklus beeinflussen und welche Verbindungen kombiniert werden können, um verschiedene Defekte in seiner Biogenese zu lindern.
Alle Teile des Projekts können einzeln als eigenständige Ressourcen betrachtet werden, oder kombiniert werden, um neue Erkenntnisse zu gewinnen. Da die Ansätze generisch und leicht adaptierbar sind, können sie auch auf andere Krankheiten ähnlicher Weise angewandt werden, um einen ganzheitlichen, systemmedizinischen Ansatz zur Beantwortung der für sie relevanten Forschungsfragen zu bieten. | de |
| dc.description.abstracteng | In the last two decades, tremendous progress has been made in producing large amounts of biological and biomedical data in a time- and cost-effective manner. Along with the increasing amount of data has come the requirement for methods to analyze and interpret it effectively. This lead to a multitude of computational methods being developed, often rather sophisticated and highly specific to the datatype and -source. However, in order to utilize the wealth of data to its full potential in systems medicine, it is essential to bring the different data sources together and use approaches, that can easily be applied and adapted to different use cases.
Therefore, using the example of Cystic Fibrosis, this thesis focuses on applying generic systems medicine methods to integrate different kinds of data and thereby create a holistic overview of the disease and gain new insights. Cystic Fibrosis is one of the most common genetic diseases prevalent among the white European population. Its vast range of geno- and phenotypes makes the development of therapeutics especially challenging. During the last years, different small-molecule therapeutics have been developed that amplify CFTR function, but they are not effective for all patients. The latest research efforts, therefore, focus on developing combination therapies to target multiple defects at once.
To provide an overview of already tested compounds, I contributed to establishing the publicly available database CandActCFTR, where substances are listed and categorized according to their interaction with CFTR. It becomes apparent that for the majority of compounds it is unknown whether they affect CFTR directly or indirectly. To elucidate the mechanism of action for promising candidate substances and be able to predict possible synergistic effects of substance combinations, I created a systems medicine disease map of the CFTR biogenesis, function and interactions. In order to support the manual curation and upkeep of disease maps, a tool was developed to integrate text mining approaches into the disease map curation. The tool allows the user to iterate through the text mined interactions to validate the results, thereby bringing together the speed of text mining and the accuracy of scientific expert knowledge.
To bring together the chemical knowledge from the database and the biological pathways from the disease map, an interlinking tool was developed, to interactively
and computationally map compounds to their respective targets based on publically available interaction data.
This data, however, still leaves the mechanism of action for the majority of the active compounds unexplained. Therefore, in order to suggest possible modes of action for all active compounds in the database, I used two complementary in silico target identification approaches, namely target-based molecular docking and ligand-based similarity searches. I thereby identified possible targets for all active compounds, which will help to understand which compound classes affect CFTR at which stage of its life cycle and which compounds can be combined to alleviate different defects in its biogenesis.
All parts of the project can be seen individually as stand-alone resources and be combined to yield new findings. Since the approaches are generic and easily adaptable, they can also be applied to other disease besides Cystic Fibrosis in a similar manner, to give a holistic, systems medicine approach to answer research questions relevant to them. | de |
| dc.contributor.coReferee | Zimmermann, Wolfram-Hubertus Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | Systems Medicine | de |
| dc.subject.eng | Cystic Fibrosis | de |
| dc.subject.eng | Bioinformatics | de |
| dc.subject.eng | Systems Biology | de |
| dc.subject.eng | Computational Biology | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14358-5 | |
| dc.affiliation.institute | Biologische Fakultät für Biologie und Psychologie | de |
| dc.subject.gokfull | Biologie (PPN619462639) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-11-29 | de |
| dc.identifier.ppn | 1823235336 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2022-11-23T06:15:01 | de |