| dc.contributor.advisor | Wulf, Gerald Georg Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Kienast, Katrin Mareike | |
| dc.date.accessioned | 2022-12-09T12:39:49Z | |
| dc.date.available | 2022-12-20T00:50:09Z | |
| dc.date.issued | 2022-12-09 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14400 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9611 | |
| dc.format.extent | 88 | de |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Zur Bedeutung von Zytokin- und Zytokinrezeptorgenvariationen bei der Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener Blutstammzelltransplantation: Genpolymorphismen von IL6, IL22, TLR4 und TLR9 | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | On the importance of cytokine and cytokine receptor gene variations in graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation: gene polymorphisms of IL6, IL22, TLR4 and TLR9 | de |
| dc.contributor.referee | Wulf, Gerald Georg Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-12-13 | de |
| dc.description.abstractger | Akute und chronische Graft-versus-Host Reaktionen stellen schwerwiegende Komplikationen bei der Behandlung einer malignen Erkrankung des hämatopoetischen Systems durch eine allogene Blutstammzelltransplantation dar. Auch in der Situation der HLA-kompatiblen Transplantation kommt es in ca. 15 % der Fälle zu einer akuten GvHD Grad III/IV, die mit erheblicher Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren GvHD nach einer Stammzelltransplantation besser einschätzen zu können, ist es notwendig, über die aktuell bekannten klinischen Risikofaktoren hinaus weitere Parameter, wie z.B. molekulare Prädiktoren zu finden. Zytokin-vermittelte Entzündungsmediatoren sind hier von zentraler Bedeutung. Neben anderen Zytokinen spielen die Interleukine 6 und 22 sowie die Toll-like Rezeptoren 4 und 9 aufgrund ihrer proinflammatorischen Funktion eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der GvHD.
In der vorliegenden Arbeit wurde in einer retrospektiven vergleichenden epidemiologischen Kohortenstudie der Einfluss genetischer Polymorphismen, speziell der Zytokin- und Zytokinrezeptorgenvariationen der Interleukine-6 und -22, sowie der Toll-Like Rezeptoren 4 und 9 auf die Ausprägung einer GvHD nach allogener Stammzelltransplantation, untersucht. Die Analyse der Genpolymorphismen (SNPs) erfolgte mit mehreren Cox-proportional Hazard-Regressionsmodellen, wobei zwischen den Fragestellungen Ätiologie (Explanation) und Vorhersage (Prediction) unterschieden wurde. Mit Modellen zur Ätiologie wurde die molekularbiologische Wirkung eines SNPs auf eine GvHD untersucht. Mit Modellen zur Vorhersage wurde die Bedeutung eines SNPs für die Prognose des Auftretens einer GvHD untersucht.
In Voruntersuchungen war der Marker rs1800795 des Gens IL6 im Patienten bereits als Risikofaktor für einen besonders schweren Verlauf einer GvHD beschrieben worden. Dieser Marker war in unserem Datensatz über alle Patienten hinweg jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko für eine akute GvHD assoziiert.
Unter den in dieser Untersuchung erstmalig analysierten Polymorphismen der Zytokingene wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren GvHD III/IV für Patienten mit dem SNP rs11536869 des Zytokingens TLR4 festgestellt. Weiterhin zeigte sich für die Marker rs1360094 des Gens TLR4, rs78734483 des IL22 Gens und rs11715391 des Gens TLR9 ein erhöhtes prädiktives Potential zur Vorhersage einer GvHD.
Die Bedeutung der in dieser Arbeit erstmalig untersuchten Genpolymorphismen sollte in unabhängigen Patientenkollektiven hinsichtlich seiner klinischen Relevanz weiter überprüft werden. Falls sich der Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von rs11536869 im Patienten und einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer schweren GvHD bestätigt, könnte die Typisierung der Patienten hinsichtlich dieser SNPs zu einer Verbesserung der individuellen Risikoerfassung sowie ggf. im Verlauf zu einer Therapieoptimierung führen. | de |
| dc.description.abstracteng | Acute and chronic graft-versus-host reactions (GvHD) remain serious complications of allogeneic blood stem cell transplantation in the treatment of hematologic malignancies. Even in the case of HLA-compatible transplantations, a severe acute graft-versus-host response occurs in about 15% of cases, leading to significant morbidity and mortality. Prevention and treatment of GvHD remains inadequate, commonly leading to end-organ dysfunction and opportunistic infection. In order to better assess the probability of the occurrence of a severe GvHD after stem cell transplantation, it is necessary to find further parameters in addition to the known clinical risk factors, such as molecular predictors. Cytokine-mediated inflammatory mediators are of central importance here. In addition to other cytokines, interleukin 6 and 22 and toll-like receptors 4 and 9 play an important role in the pathophysiology of GvHD due to their pro-inflammatory function.
This retrospective comparative epidemiological cohort study examined the influence of genetic polymorphisms, especially cytokines and cytokine receptor gene variations of IL-6, IL -22, TLR 4 and TLR 9, on the development of GvHD after allogeneic stem cell transplantation. The analysis of the gene polymorphisms (SNPs) was carried out with several Cox proportional hazards regression models, whereby a distinction was made between the questions’ etiology (explanation) and prediction. The molecular-biological effect of a SNP on GvHD was investigated using etiological models. The relevance of a SNP for the prognosis of the occurrence of a GvHD was examined relying on prediction models.
In preliminary studies, the marker rs1800795 of the IL6 gene in patients had previously been described as a risk factor for a particularly severe course of GvHD. However, in our dataset this marker was not associated with an increased risk of acute GvHD across all patients.
Among the cytokine gene polymorphisms analyzed for the first time in this study, a significantly increased risk of the occurrence of severe GvHD was found in patients with the SNP rs11536869 of the cytokine gene TLR4. Furthermore, the markers rs1360094 of the TLR4 gene, rs78734483 of the IL22 gene and rs11715391 of the TLR9 gene showed an increased predictive potential for predicting GvHD.
The significance and clinical relevance of the gene polymorphisms examined for the first time in this work, should be further examined in independent patient collectives. If the correlation between the presence of rs11536869 in patients and an increased occurrence of severe GVHD is confirmed, the genetic typing of patients with regards to these SNPs could improve the individual risk assessment of severe GVHD and could open up the possibility to optimise therapy. | de |
| dc.contributor.coReferee | Bickeböller, Heike Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | GVHD | de |
| dc.subject.ger | IL6 | de |
| dc.subject.ger | allogene Stammzelltransplantation | de |
| dc.subject.ger | TLR9 | de |
| dc.subject.eng | GVHD | de |
| dc.subject.eng | IL6 | de |
| dc.subject.eng | TLR4 | de |
| dc.subject.eng | TLR9 | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14400-9 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Innere Medizin - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875747) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-12-20 | de |
| dc.identifier.ppn | 1826746730 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2022-12-09T12:45:01 | de |