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Mikroglia-/Makrophagenphänotypen bei humanen Entmarkungserkrankungen (MS, NMO und PML)

dc.contributor.advisorStadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr.
dc.contributor.authorNau-Gietz, Cora Alexandra
dc.date.accessioned2022-12-14T11:34:59Z
dc.date.available2022-12-27T00:50:09Z
dc.date.issued2022-12-14
dc.identifier.urihttp://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14409
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-9627
dc.description.sponsorshipHertie Stiftung Med MSde
dc.format.extent89de
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleMikroglia-/Makrophagenphänotypen bei humanen Entmarkungserkrankungen (MS, NMO und PML)de
dc.typedoctoralThesisde
dc.contributor.refereeOdoardi, Francesca Prof. Dr.
dc.date.examination2022-12-20de
dc.description.abstractgerDie Multiple Sklerose (MS) ist eine demyelinisierende Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit unbekanntem Pathomechanismus. Mikroglia und Makrophagen akkumulieren in MS-Läsionen und werden als Auslöser für die Demyelinisierungskaskade diskutiert. Auch bei anderen Erkrankungen sind demyelinisierende Läsionen zu finden wie bei der Autoimmunerkrankung Neuromyelitis optica (NMO) und der durch das JC-Virus verursachten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). In der vorliegenden Arbeit wurden aus dem Gehirn gewonnene Paraffinschnitte von 30 Autopsie-Fällen mit MS, 7 Autopsie-Fällen mit NMO und 12 Autopsie-Fällen mit PML sowie 16 Kontrollfällen mit rasch zum Tode führenden Erkrankungen ohne Hinweis auf entzündliche ZNS-Erkrankungen mit den Antikörpern KiM1P, P2Y12, TMEM119 und CCR2 immunhistochemisch gefärbt. Die Färbungen wurden quantitativ ausgewertet und die relativen Häufigkeiten der angefärbten Zellen mit nicht-parametrischen statistischen Verfahren verglichen. Im Vergleich zur normalen weißen Substanz von Kontrollen, NMO und PML wiesen MS Fälle eine erhöhte Zahl CCR2-positiver inflammatorischer Monozyten sowohl in der peri Plaque weißen Substanz (PPWM) als auch in der normal erscheinenden weißen Substanz (NAWM) auf. Des Weiteren infiltrierten CCR2-positive inflammatorische Monozyten die Läsionen von NMO- und MS-, nicht aber von PML-Fällen. In den Läsionen von MS-, NMO und PML-Fällen akkumulierten KiM1P-positive aktivierte Mikrogliazellen und Makrophagen. In der NAWM von MS-Fällen waren mehr KiM1P-positive aktivierte Mikrogliazellen und Makrophagen zu finden als bei den Kontrollen und den anderen demyelinisierenden Erkrankungen. Im Gegensatz zu MS-Fällen und Kontrollen wiesen PML- und NMO-Fälle reduzierte Zahlen von TMEM119-positiven Mikrogliazellen in der PPWM und NAWM auf. Die TMEM119-exprimierenden homöostatischen Mikrogliazellen waren in den Läsionen von PML, NMO und in den inaktiven Läsionen der MS in verminderter Zahl zu finden. Es kam bei allen drei demyelinisierenden Erkrankungen zu einem Verlust homöostatischer P2Y12-positiver Mikrogliazellen sowohl in den Läsionen als auch außerhalb der Läsionen (NAWM, PPWM). Phagozyten bei der MS stammen sowohl aus dem Mikrogliapool als auch aus dem peripheren Blut. Im Gegensatz zur NMO und PML fanden wir in der NAWM von MS Patient*Innen mehr inflammatorische Monozyten und aktivierte Mikrogliazellen als in der weißen Substanz von Kontroll-Fällen. Diese Befunde sprechen dafür, dass in der NAWM und in der PPWM von MS Patient*Innen in erheblichem Maße entzündliche Veränderungen ablaufende
dc.description.abstractengMultiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system with unknown pathophysiology. Microglia and macrophages accumulate in MS lesions and are discussed as initiators of the cascade of demyelination. Demyelinating lesions can be found in other diseases of the CNS such as the autoimmune disease neuromyelitis optica (NMO) and the infection progressive multifocal leukencephalopathy (PML) caused by JC-virus. In the present study, cerebral paraffin sections of 30 autopsy cases with the diagnosis MS, 7 autopsy cases with NMO and 12 autopsy cases with PML as well as 16 control cases with rapidly fatal diseases without any evidence of an inflammatory CNS disease were stained by immunhistochemistry using the primary antibodies KiM1P, P2Y12, TMEM119 and CCR2. Stained sections were quantitatively asessed, and the relative frequencies of the different cells were compared by non-parametrical statistical methods. In comparison to normal white matter of control, NMO and PML cases, MS cases were characterized by an increased density of CCR2-positive inflammatory monocytes both in the peri-plaque white matter (PPWM) and in the normal appearing white matter (NAWM). CCR2-positive inflammatory monocytes were present in the lesions of NMO and MS, but not in the lesions of PML cases. KiM1P-positive activated microglial cells and macrophages accumulated in the lesions of MS, NMO and PML cases. In the NAWM of MS cases more KiM1P-positive activated microglia and macrophages were found than in control cases and in cases with other demyelinating diseases. In contrast to MS and control cases, the PPWM and NAWM of PML and NMO cases had a reduced density of TMEM119-positive microglial cells. The density of TMEM119-positive homoiostatic microglial cells was reduced in PML and NMO lesions and in inactive lesions of MS cases. A loss of homoiostatic P2Y12-positive microglial cells was observed in all three demyelinisating diseases studied in the lesions as well as in NAWM and PPWM. In MS, phagocytes originate both from the pool of microglia and from peripheral blood. In contrast to NMO and PML, we observed higher densities of inflammatory monocytes and activated microglia in the NAWM of MS cases than in the white matter of control cases. These results suggest severe inflammation in the NAWM and in the PPWM of MS patients.de
dc.contributor.coRefereeDressel, Ralf Prof. Dr.
dc.subject.gerMultiple Sklerosede
dc.subject.gerNeurpmylitis opticade
dc.subject.gerProgressive multifokale Leukenzephalopathiede
dc.subject.engMultiple sclerosisde
dc.subject.engMicrogliade
dc.subject.engmacrophagesde
dc.subject.engprogressive multifocal leukencephalopathyde
dc.subject.engneuromyelitis opticade
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-ediss-14409-2
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullNeurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247)de
dc.description.embargoed2022-12-27de
dc.identifier.ppn182707065X
dc.creator.birthnameNaude
dc.notes.confirmationsentConfirmation sent 2022-12-14T11:45:01de


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