| dc.contributor.advisor | Godec, Aljaz Dr. | |
| dc.contributor.author | Vossel, Maximilian | |
| dc.date.accessioned | 2022-12-14T16:32:57Z | |
| dc.date.available | 2022-12-21T00:50:09Z | |
| dc.date.issued | 2022-12-14 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14411 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9569 | |
| dc.format.extent | XX Seiten | de |
| dc.language.iso | eng | de |
| dc.relation.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 571.4 | de |
| dc.title | A Minimal Approach to the Dynamic Regulation of Biomolecular Conformation | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.contributor.referee | Godec, Aljaz Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-07-15 | de |
| dc.description.abstractger | Allosterie ist der Mechanismus, der es ermöglicht, die Aktivität von Proteinen und anderen
biologischen Makromolekülen ferngesteuert zu regulieren und bildet somit die Grundlage
für die Regulierung verschiedener inter- und intrazellulärer Prozesse. Allosterische Pro-
teine erlauben, dass Veränderungen an ihrem aktiven Zentrum durch das Binden eines
Liganden an einer zweiten, oft räumlich entfernten Bindungsstelle—dem allosterischen
Zentrum—induziert werden.
Trotz der Allgegenwärtigkeit und der fundamentalen Bedeutung der Allosterie in Proteinen
ist das allgemeine physikalische Prinzip, das der effizienten und präzisen langreichweiti-
gen Weiterleitung mechanischer Signale zu Grunde liegt, noch immer ein Rätsel. Die Ent-
deckung eines allgemeinen Mechanismus würde nicht nur zum Verständnis grundlegender
Prozesse beitragen, die für die Aufrechterhaltung des Lebens entscheidend sind, sondern
birgt auch ein signifikantes praktisches Potenzial, ermöglicht es doch die Vorhersage von
allosterischen Zentren in Proteinen und damit die Adressierung des derzeitigen Engpasses
bei der Entwicklung allosterischer Arzneimittel.
Aufbauend auf dem Erfolg, den spektrale Methoden für das Verständnis der Proteindy-
namik bisher gezeigt haben, stellen wir hier eine Hypothese für ein einfaches physikali-
sches Prinzip vor, das allosterisches Verhalten in aus Proteinen generierten und in trainier-
ten, künstlichen elastischen Netzwerken einheitlich erklärt. Das Prinzip beruht auf dem
Konzept eines kollektiven Hebels, der die Kopplung zwischen steifen und flexiblen Moden
koordiniert. Dabei spannen die durch Binden eines Liganden induzierten Deformationen
kollektive steife Federn um das allosterische Zentrum herum an. Die Reaktion darauf hin-
gegen verläuft entlang weicher Moden, welche somit die gespeicherte Energie effizient in
nicht-lokale Deformationen am aktiven Zentrum umwandeln.
Um diese Hypothese zu überprüfen, entwickeln wir ein schnelles und genaues Verfahren
zur Bestimmung der vollständigen (nichtlinearen) Antwort elastischer Netzwerke auf Stö-
rungen, die durch Deformationen an den allosterischen Zentren verursacht werden, und
verwenden es um Netzwerke evolutionär so zu trainieren, dass sie allosterische Antworten
aufweisen. Wir beobachten nichtlineares und nicht-reziprokes Verhalten in den allosteri-
schen Antworten und diskutieren dessen Ursprung sowie die Auswirkungen, die daraus für
Allosterie im Allgemeinen folgen mögen.
Mit spektralen und störungstheoretischen Ansätzen finden wir überzeugende Belege und
bestätigen die vorhergesagten Charakteristika, die die Besonderheit der echten Bindungs-
tasche im Vergleich zu anderen möglichen Bindungsstellen in von Proteinen abgeleiteten
und künstlich trainierten Netzwerken ausmachen sollen.
Schließlich demonstrieren wir die Anwendbarkeit des Prinzips für die Entwicklung von Arz-
neimitteln, indem wir es zur Vorhersage allosterischer Zentren in Proteinen einsetzen—mit
bemerkenswertem Erfolg.
Diese Erkenntnisse verschieben das Paradigma der allosterischen Signalausbreitung in
Netzwerken und Proteinen von einer rein auf weichen Moden basierenden Interpre-
tation hin zu einem zweistufigen Denken, das stark zwischen dem allosterischen In-
und Output differenziert. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Allosterie nur dann
vollständig begreifbar ist, wenn sie als das betrachtet wird, was sie tatsächlich ist—ein
Nicht-Gleichgewichtseffekt, bei dem die Störung in der spektralen Interpretation explizit
berücksichtigt werden muss. | de |
| dc.description.abstracteng | Allostery is the key mechanism enabling a “remote” regulation of the activity of proteins
and other biological macromolecules. It forms the basis for controlling various inter- and
intracellular processes. Allosteric proteins accommodate changes at their active site as a
result of ligand binding at a second, often spatially distant binding site—the allosteric site.
Despite the ubiquity and fundamental role of allostery in proteins, the general physical
principle underlying the efficient and precise long-range transmission of mechanical sig-
nals from the allosteric to the active site remains elusive. In addition to contributing to the
unraveling of fundamental processes essential for sustaining life, the elucidation of a gen-
eral mechanism holds a significant practical potential: It allows the prediction of allosteric
sites in proteins based on single structures and hence addresses the current bottleneck for
allosteric drug design.
Here, building on the previous success of spectral methods in explaining the dynamics of
proteins, we hypothesize a simple physics-based principle that unifies allosteric behavior in
trained artificial and protein-derived elastic networks. The mechanism rests on the concept
of a collective lever that couples the interaction of stiff and soft modes in a sophisticated
way. Input displacements at allosteric source pockets efficiently load collective stiff springs
while the response occurs via soft modes, which convert the stored energy into large, non-
local but specific displacements at the target pocket.
To test this hypothesis, we develop a fast and accurate algorithm for determining the
full (nonlinear) response of elastic networks to perturbations caused by displacements at
the source pockets and employ it to evolutionarily train networks to display allosteric re-
sponses. We observe nonlinear and non-reciprocal behavior during the responses and dis-
cuss the origin and the implications this may have for allostery.
Using spectral and perturbative approaches, we find convincing evidence confirming the
predicted properties that characterize the uniqueness of the real source compared to other
possible binding pockets in protein-derived and artificial, trained networks.
Finally, we demonstrate the applicability of the concept in drug design by using it to predict
allosteric source pockets in proteins—with remarkable success, considering that only the
initial structure and a single-parameter model is employed.
These findings shift the paradigm of allosteric signal propagation in networks and
proteins from a purely soft-mode based interpretation towards a two-step thinking, which
differentiates strongly between the allosteric in- and output. We conclude that allostery is
only fully comprehensible if viewed as what it actually is—a non-equilibrium effect that
requires the perturbation to be accounted for explicitly in the spectral interpretation. | de |
| dc.contributor.coReferee | Sollich, Peter Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Krüger, Matthias Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Klumpp, Stefan Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Enderlein, Jörg Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Neef, Andreas Dr. | |
| dc.subject.eng | allostery | de |
| dc.subject.eng | proteins | de |
| dc.subject.eng | conformational motion | de |
| dc.subject.eng | elastic network | de |
| dc.subject.eng | collective modes | de |
| dc.subject.eng | mode-coupling | de |
| dc.subject.eng | nonlinearity | de |
| dc.subject.eng | non-reciprocity | de |
| dc.subject.eng | evolutionary optimization | de |
| dc.subject.eng | network design | de |
| dc.subject.eng | drug design | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14411-0 | |
| dc.affiliation.institute | Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften, Biophysik und molekulare Biowissenschaften (GGNB) | de |
| dc.subject.gokfull | Biologie (PPN619462639) | de |
| dc.description.embargoed | 2022-12-21 | de |
| dc.identifier.ppn | 1827070692 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2022-12-15T06:15:01 | de |